Un rôle pour le gène de suppression tumoral Von Hippel-Lindau dans l'autophagie

Abstract

"La présente thèse a comme objectif de 1) caractériser l'effet du STF-62247 sur l'autophagie; 2) confirmer la sélectivité du STF-62247 selon le statut de VHL et de HIF chez divers modèles cellulaires ccRCC (RCC4, RCC10 et 786.0) et 3) investiguer un rôle pour VHL et HIF dans l'autophagie. Ces objectifs furent atteints en utilisant une approche axée sur la biologie moléculaire et la biochimie. Les résultats en lien avec le premier objectif démontrent que le STF-62247 bloque le flux autophagique indépendamment du statut de VHL et perturbe l'endocytose en affectant l'intégrité des lysosomes. En utilisant différents modèles cellulaires tel que proposé dans l'objectif 2, les résultats nous indiquent que le STF-62247 cible les cellules déficientes en VHL chez le modèle RCC4. Cette sélectivité unique retrouvée entre les modèles RCC4 et RCC4 VHL pourrait être dû à un biais dans la sélection d'unn clone (RCC4 VHL). La mutation en VHL (Ser65Trp) présente chez les RCC4 sensibilise cette lignée au STF-62247 et explique la singularité de ce modèle quant à sa réponse au STF-62247. La création d'une lignée cellulaire stable ayant des niveaux réduits de HIF prévient la mort des cellules RCC4 en réponse au STF-62247 ce qui porterait à conclure une dépendance du HIF dans la signalisation du STF-62247. Finalement, les résultats obtenus dans l'objectif 3 montrent que la réintroduction de VHL ainsi que l'inactivation de HIF ralentissent le flux autophagique basal et protègent d'un effet du STF-62247. En somme, les résultats accumulés dans cette thèse démontrent un rôle potentiel pour VHL direct ou indirect dans l'autophagie et une sélectivité restreinte au modèle RCC4."--Extrait du résumé.