NOTE TO USERS This reproduction is the best copy available. © UMI Vinylcyclopranes comme precurseurs de dienes dans la condensation de Diels-Alder These de maitrise Soumis comme exigence au cours CHIM 6000 par Andre Pelletier Universite de Moncton Moncton, Nouveau Brunswick Avril 2009 1*1 Library and Archives Canada Bibliotheque et Archives Canada Published Heritage Branch Direction du Patrimoine de I'edition 395 Wellington Street OttawaONK1A0N4 Canada 395, rue Wellington Ottawa ON K1A 0N4 Canada Your We Votre reference ISBN: 978-0-494-60790-9 Our file Notre reference ISBN: 978-0-494-60790-9 NOTICE: AVIS: The author has granted a nonexclusive license allowing Library and Archives Canada to reproduce, publish, archive, preserve, conserve, communicate to the public by telecommunication or on the Internet, loan, distribute and sell theses worldwide, for commercial or noncommercial purposes, in microform, paper, electronic and/or any other formats. L'auteur a accorde une licence non exclusive permettant a la Bibliotheque et Archives Canada de reproduire, publier, archiver, sauvegarder, conserver, transmettre au public par telecommunication ou par I'Internet, preter, distribuer et vendre des theses partout dans le monde, a des fins commerciales ou autres, sur support microforme, papier, electronique et/ou autres formats. The author retains copyright ownership and moral rights in this thesis. Neither the thesis nor substantial extracts from it may be printed or otherwise reproduced without the author's permission. L'auteur conserve la propriete du droit d'auteur et des droits moraux qui protege cette these. Ni la these ni des extra its substantiels de celle-ci ne doivent etre imprimes ou autrement reproduits sans son autorisation. In compliance with the Canadian Privacy Act some supporting forms may have been removed from this thesis. Conformement a la loi canadienne sur la protection de la vie privee, quelques formulaires secondaires ont ete enleves de cette these. While these forms may be included in the document page count, their removal does not represent any loss of content from the thesis. Bien que ces formulaires aient inclus dans la pagination, il n'y aura aucun contenu manquant. B*B Canada COMPOSITION DU JURY Composition du Jury Presidente ou President: Abdelaziz Nait Ajjou Universiste de Moncton Jean Boivin CNRS Examinatrice ou examinateur hors programme: Institut de Chimie des Substances Naturelles Directrice ou directeur de these: Christophe Jankowski Universite de Moncton Autre membre du jury : Jean-Michel Lavoie Universite de Sherbrooke Departement de genie chimique II Table des matieres Liste de figures, schemas, tableaux et notes iv Resume vii Abstract vii Remerciements speciaux ix 1. Introduction generale 10 2. Etudes du caractere dienique de a-cubebene (1) (C15H24) 14 2.1. Introduction 14 2.2. Resultats et discussion 2.2.1. Reaction de Diels-Alder sur a-cubebene (1) 2.2.2. Addition de HCl a a-cubebene (1) 2.3. Conclusion de cette partie du travail 2.4. Partie experimentale 2.4.1. Generalites 2.4.2. Spectroscopic RMN 2.4.3. Spectroscopic de masse 2.4.4. Micro-ondes 2.4.5. Syntheses 2.4.5.1. Condensation de Diels-Alder sur a-cubebene (1) 2.4.5.2. Addition de HCl a a-cubebene (1) 2.5. Remeciements speciaux 2.6. References 18 26 32 34 34 35 35 36 36 37 38 3. Conclusion generale 40 4. Annexe 1 47 5. Annexe 2 59 111 Liste de figures, schemas, tableaux et notes Figure 1: Spectre NOESY de l'adduit 9. Figure 2: Configuration relative de l'adduit 9* (Les fleches indiquent les interactions NOE observees). *relative a l'iso-propyle P-equatoriale Figure 3: RMN (600MHz) HSQC du derive dichlore 13c. Schema 1: Hypothese retro-synthetique de la biogenese de l'a-cubebene (1). Schema 2: Point de depart possible de la formation des cubebenes 1 et 5 a partir du germacrene D (4). Schema 3: Formation photochimique du cycle a trois membres de cubebenes 1, 2 ou 5. Schema 4: Structures squelettiques des families des amorphenes 6 et des cadinenes 7. Schema 5: Differences entre la formation de cycle par la voie photochimique ou thermique. Schema 6: Dienes provenant de Fouverture du cycle a trois membres de a-cubebene (1) qui peuvent former des adduits de Diels-Alder. Schema 7: Structures des quatre adduits les plus probables selon l'analyse preliminaire des dienes. Schema 8: Dienes possiblement formes apres Pouverture du cyclopropane et capables de fournir les produits dichlores 13. Schema 9: Quatre stereoisomeres des produits dihydrochlores 13 et leurs energies. Schema 10: Resume du travail supplementaire a cette these. Schema 11: Quelques produits de cette serie. Schema 12: Structures des adduits formes. Schema 13: Structures des adduits terpeniques. Tableau 1: Quelques uns des dienes obtenus suite a Fouverture du noyau cyclopropanique et ses rearrangements subsequents. Tableau 2: Informations obtenues des spectres RMN de l'adduit 9 (CDC13) 'H et l3 C. Tableau 3: Interpretation detaillee des donnees des spectres RMN du produit dichlore 13c (CDCI3) "H et 13C. v Tableau 4: Donnees RMN pour les produits obtenus suite a la reaction de deuteration. VI Resume Cette these comprend deux etudes sur le a-cubebene. Dans une premiere partie, la formation des dienes obtenus suite a Pouverture de la moitie cyclopropanique du sesquiterpene ete etudie. Pour faire ceci, les dienes formes suite a des rearrangements ont ete piege avec l'aide d'une reaction de Diels-Alder en utilisant 1'anhydride maleique comme dienophile en mode thermique ou active par micro-ondes. Une seconde reaction, celle avec l'acide chlorhydrique qui peut reagir avec des dienes selon l'addition markovnikovienne qui sont ou qui ne sont pas dans la configuration s-cis necessaire pour la formation d'adduit Diels-Alder. Ces reactions surviennent des travaux entrepris par notre groupe qui a demontre la possibility de formation des produits d'addition de ce type. Suivant ce cheminement, des reactions avec le DC1 ont ete fait afin d'identifier les liaisons doubles impliquees. Dans une deuxieme partie, la reaction de Diels-Alder a ete entame sur des terpenes modeles et des molecules plus simples contenant le systeme vinylcycloprane retrouve chez l'acubebene. vii Abstract Two reactions - HC1 addition, and thermal/microwave-assisted Diels-Alder condensation with maleic anhydride - were performed on a-cubebene (1), a vinylcyclopropane-containing tricyclic sesquiterpene. The diene structures originating from these reactions and from subsequent rearrangements of 1, were identified. 1 was also reacted with HC1 and DC1 to identify possible dienes resulting from these rearrangemetns. The stereochemistry of the resulting adducts was established using mostly 2D high-resolution NMR. In a second part, the same Diels-Alder using maleic anhydride was performed on a few model terpenes and simple molecules containing the vinylcyclopropane system. This is the same system found in a-cubebene. viii Remerciements J'aimerais tout d'abord remercier le ministere de l'Environnement (Canada) pour le support financier par l'entremise du programme d'Horizons de Jeunesse qui a ete fort apprecie. Le Departement de chimie et biochimie de l'Universite de Moncton a ete un environnement d'apprentissage et de recherche ideal. Ceci est rendu possible par les techniciens de laboratoire qui ont toujours ete prets a offrir leur soutient avec l'equipement, ainsi qu'aux professeurs qui ont toujours repondu a mes questions. J'aimerais surtout remercier mon directeur de these, Prof. Christophe K. Jankowski, pour sa motivation et son soutient tout au long de ce travail. Sans lui, cette these ne se serait peut etre jamais realisee. Un remerciement special au regrette prof. Wilfried A. Konig qui etait un chercheur des terpenoi'des de grande reputation ses ouvrages continus d'inspirer de nombreuses etudes dans ce domaine de la chimie. Finalement, a ma famille pour leur support, confiance et patience durant mes etudes graduees. ix 1. Introduction generate Les nouvelles methodes d'extractions, dites plus douces (faisant partie de la chimie verte, eco amicale) ne permettent pas seulement d'augmenter le rendement et d'ameliorer le cout de l'extraction mais aussi de reduire certains effets nefastes sur l'environnement. La reduction de la quantite de solvant requis pour l'extraction est le point le plus positif de l'extraction a l'aide des micro-ondes. Cet ensemble de methodes interactives avec des matrices ne sont pas seulement une source potentielle d'extraction a une temperature moins elevee mais permettent d'obtenir des substances thermolabiles dans leur forme originale sans modifications chimiques de leur structure. En meme temps Papplication des nouvelles methodes d'extraction permet d'obtenir des nouvelles structures, aussi inattendues que complexes, qui parfois mettent en doute le caractere benin et non intervenant de cette methode d'extraction sur ces structures primaires en particulier. Dans cette classe de produits des structures de substances naturelles extraites ont deja ete observees qui ne sont pas les memes que celles observees par des methodes d'extraction classique, par exemple thermique, solvant-soxhlet. Ainsi l'extraction assistee par micro-ondes peut devenir une technique de synthese, sans le vouloir. II est souvent observe, dans le cas de plusieurs produits pharmaceutiques, par exemple, que les substances organiques extraites sont isomeres aux originales et possedent, par exemple, des carbones asymetriques inverses, des isomeres geometriques opposes et leur rapports (par exemple trans-trans, trans-cis, etc.) modifies. Les cyclopropanes, avec leur petit cycle a trois membres tendu, sont par leur nature tres sensibles a une variete d'isomerisations ou de rearrangements [1-4]. Les methodes agressives d'extraction peuvent done facilement conduire a leur ouverture [5,6]. Si, par exemple, ce groupement est active par la presence de la liaison double en position voisine (le systeme vinylcyclopropane) ces rearrangements sont a priori encore plus probables. L'extracteur se transforme done, indirectement, en reacteur chimique permettant ce type de modifications de la structure primaire des substances naturelles, variant d'une simple isomerisation, epimerisation et racemisations aux rearrangements plus complexes [7-10]. Dans les travaux precedents de notre groupe, interet a ete porte sur la recherche des dienes precurseurs [10]. Ce concept est base sur le fait que le nombre de dienes, en particulier les 10 dienes 1,3 conjugues, la matiere de depart des reactions de Diels-Alder en occurence, n'est pas illimitee mais peut etre remplacee par des systemes equivalents nouveaux. II s'agit par exemple des dienes formes in situ [11,12], (sulphones cyclopentaniques dormant par pyrolyse des butadienes), des vinyles- oxiranes mais aussi par des structures ou le vinyle est "conjugue" avec le cyclopropane ou dans 1'extreme limite au systeme de bicyclopropane "conjugue" aux petits cycles en general, carbocycliques ou heterocycliques (voir oxirannes, episulfures et aziridines). Malgre leur caractere carbocyclique, les cyclopropanes conservent plusieurs proprietes des liaisons doubles, leurs affinites pour les reactions d'addition par exemple, en conjuguant les proprietes moleculaires des vinyles et des allyles. Ceux-ci sont mesurees par des techniques spectroscopiques variables telles que l3 C et temoigne le caractere sp2 de la liaison carbone- hydrogene des cyclopropanes. Les constantes de couplage 'JCH, les deplacements chimiques carboniques qui se manifestent dans les champs eleves et les reactions d'addition observees permettent de supposer 1'hybridation particuliere des carbones du cyclopropane. Les cyclopropanes places en a de la liaison double peuvent done posseder le caractere cache de diene. II en va de meme pour les systemes construits avec deux cyclopropanes (bicyclopropanes). Naturellement, pour reagir en tant que diene normal, les systemes precurseurs decrits plus haut doivent d'abord se rearranges Ainsi, le vinylcyclopropane devient un precurseur des dienes. L'emploi de ces precurseur a la synthese de Diels-Alder necessite d'abord une etape preliminaire ou les vinylcyclopropanes subissent un rearrangement dans un solvant approprie qui empeche la polymerisation mais aussi preserve le caractere dienique. II est done preferable de construire d'abord, par exemple, un alcool cyclopropanique qui est ensuite deshydrate pour dormer un alcene exocyclique deconjugue. Apres rearrangement, cette molecule se transforme en precurseur de diene conjugue qui, avec l'ouverture du cycle, donne le diene conjugue. Ce dernier repond aux exigences de la condensation de Diels-Alder. La voie de cette transformation multi-etapes precede done la reaction de Diels-Alder comme telle. Mis a part son caractere actif du a des groupements allyles, le systeme du 11 vinylcyclopropane peut done donner un diene mais aussi reagir selon deux autres types de reactions par exemple le rearrangement vinylcyclopropane - cyclopentene ou bien le rearrangement de Cope [13]. Cette serie de reaction a ete etudiee par Woodward-Hoffmann et certaines regies de prediction de la stereochimie des produits attendus ont ete proposees pour des reactions concertees done procedant en une seule etape [14,15]. Ce point est important car deja la formation des dienes a partir de structures faisant partie de cette these, qui ne procede pas par une etape, ne se conformera done pas au formalisme de Woodward-Hoffmann. Les reactions ont ete faites selon le mode thermique qui, tout comme celui des reactions photochimiques, fait, en principe, partie de ce formalisme. En d'autres mots, la stereochimie des dienes ne peut pas etre deduite a partir des substrats issus d'une reaction thermique car la simple transformation de vinylcyclopropane en diene demande au moins deux etapes; celui de l'ouverture electrocylique de cyclopropane suivie par des rearrangements allyliques dormant le diene. L'obtention de la stereochimie du diene conforme a des regies de Woodward-Hoffmann sera seulement accidentelle. Par consequent la deduction de la structure finale d'adduit suite a une cycloaddition ne peut pas, pour la meme raison, etre faite si les methodes micro-ondes ont ete utilisees pendant la preparation des dienes. II a ete egalement observe lors de travaux anterieurs sur le cubebene que pendant 1'extraction par micro-ondes un autre isomere du cubebene est obtenu ayant deux carbones chiraux epimerises [3]. Cette observation a permis de developper une hypothese qui suppose que la source de cette isomerisation sont les micro-ondes. Pour cette etude, une serie de dienes precurseurs simples ensemble avec quelques terpeno'ides possedant le systeme vinylcyclopropane conjugue a ete choisie. La these presentee ici se compose de deux parties. Dans la premiere Pa-cubebene, un sesquiterpene germacrenique provenant des extraits de Solidago candiensis L. est utilise comme diene et teste dans deux reactions caracterisant ce systeme - 1'addition de Diels-Alder avec 1'anhydride maleique et P addition des acides HC1 et HBr a P ensemble compose de la liaison double et du cyclopropane. II est attendu qu'il sera possible de retracer les structures des dienes responsables des additions et done obtenir plus d'informations sur la reaction de rearrangement vinylcyclopropane-diene mais 12 aussi plus loin, de la reformation d'un autre systeme vinyl-cyclopropane isomere (comme dans le cas de Solidago). Cette partie du travail a deja fait l'objet d'une publication [29]. Dans la deuxieme partie, une reflexion plus poussee a mene a la preparation des analogues simples des hexadienes, le vinylcyclopropane et du bicyclopropane pour les faire reagir avec 1'anhydride maleique et comparer avec une serie des hexadienes isomeres (les deux series ont six carbones). Les reactions d'addition se font selon les modes thermiques et assistes par micro-ondes (MAP™) [17,18]. Enfin, le comportement de deux terpenes vinylcyclopropaniques, a-phellandrene et terpinene est etudie par deux methodes de chauffage thermique et en utilisant les micro-ondes, pour capter les adduits avec 1'anhydride maleique et eventuellement voir lequel des deux isomeres se forme majoritairement dans cette addition, en les comparant avec celui du carene (le terpene contenant un vinylcyclopropane). Dans toute cette serie de reactions, 1'anhydride maleique est employe comme agent de piegeage de dienes suivant les reactions thermiques ou micro-ondes. II est enfin interessant de remarquer que 70 ans apres des reactions accomplie par Diels et Alder avec 1'anhydride maleique en tant que dienophile, cette problematique est toujours vivante. II est important de remarquer que la premiere reaction d'addition entre trans,trans-hexadiene et 1'anhydride maleique a ete effectuee en 1947. Cette these a aussi comme objectif secondaire d'etudier les avantages des reactions assistees par micro-ondes sur les reactions thermiques (s'il y a lieu) par exemple le rendement mais surtout sur les consequences stereochimiques (par exemple Pisomerisation de diene transtrans, (tt), vers cis-trans, (ct), du vinylcyclopropane ou encore de son ouverture, etc.) quand cette nouvelle methode de synthese est utilisee. Les consequences de ces isomerisations peuvent grandement reduire l'attrait des techniques assistees par micro-ondes qui sont appliquees parfois d'une maniere trop large, sans trop savoir ou encore comprendre sa portee eventuelle des changements stereochimiques, comme par exemple la racemisation ou Pepimerisation de celleci. 13 2. Etudes du caractere dienique de a-cubebene (1) (C15H24) 2.1 Introduction Des terpenes contenant des cyclopropanes sont presents dans de nombreux extraits de plantes [1]. La relation complexe entre l'origine biologique de ce systeme de cyclopropane tendu, et de son rearrangement facile in vitro, complique l'identification structurale exacte de la structure primaire. Le systeme de cyclopropane est encore plus susceptible au rearrangement lorsqu'il est a proximite d'une liaison double, ce qui induit eventuellement un caractere dienique [2]. Pendant l'extraction des composes terpeniques a partir des plantes deja il existe une possibilite de modifier les structures primaires des composes extraits grace a cette isomerisation facile. Si la methode interactive d'extraction, comme l'extraction assistee par micro-onde, est utilisee, la probability de telles reactions augmente encore [3]. L'elaboration d'hypotheses sur l'origine possible de 1' a-cubebene (1), un sesquiterpene tricyclique contenant un vinylcyclopropane, present dans plusieurs extraits de plante (en particulier, du Solidago canadensis L.) est interessant [4]. Dans des publications precedentes, son rearrangement induit par micro-ondes a deja ete rapporte [3]. L'hypothese actuelle doit tenir compte d'abord de la predominance du mode photochimique de ces transformations chez les plantes, mais aussi des processus permis par la symetrie reliant diverses structures dieniques et leur stereochimie. En effet, pour un tel systeme il est possible de considerer de diverses possibilites de rearrangements ou d'isomerisation, par exemple un rearrangement de Cope, un rearrangement vinylcyclopropane - cyclopentene relativement faciles [6], l'isomerisation du type exo-endo de la liaison double, etc. Enfin, le systeme entier a la possibilite de passer par plusieurs changements sigmatropiques, avec ou sans respect du formalisme de Woodward-Hoffmann, en raison de l'incertitude quant au caractere concerte de ces transformations [7] (une reaction d'isomerisation est vraisemblablement multi-etape). L'hypothese suivante de la retro-synthese possible de 1 peut etre alors elaboree resumee dans les Schemas 1 et 2. 14 epi-cubebene (5) germacrene D (4) Schema 1: Hypothese retro-synthetique de la biogenese de a-cubebene (1). cubebenes (1), (5) (4) Schema 2: Point de depart possible de la formation de deux cubebenes (1) et (5) a partir du germacrene D (4). Les Schemas 1 et 2 suggerent que le germacrene D (4) peut etre un precurseur de sesquiterpenes tricycliques non satures comme les cubebenes 2, 5 etc. II est a noter que 4 est un sesquiterpene monocyclique trienique naturel abondant, et celui-ci, comme 1, possede quatre insaturations (le cycle et trois liaisons doubles). II est souvent present avec les cubebenes naturels 1 et 5, comme un precurseur potentiel aux deux. Comme une partie de cette transformation, il est suppose que 4 s'isomerise en transformant sa liaison double exo en position endo, suivie par le deplacement de la liaison double resultante a une position conjuguee plus 15 stable. II est possible de supposer que le rearrangement sera alors reduit a une transformation donnant le systeme du hexatriene-bicyclo[3.1.0]hexene. Le produit d'une telle bio-origine aura une geometrie conforme au cheminement photochimique presente au schema 2 [7, 8], de son isomere optique, ou des deux. L'application de cette hypothese aux cubebenes mene done au schema de rearrangement suivant (Schema 3): H,C CH 3 hv H,C CH-, Schema 3: Formation photochimique du cycle a trois membres de cubebenes (1), (2) ou (5). Selon le Schema 3, la stereochimie du carbone asymetrique Cio est perdue a cause du deplacement de proton non-regioselectif. Le seul stereocentre restant, le C7, porte son groupe isopropyle en position p est ainsi un point de reference important afin de suivre la stereochimie de ces composes. La valeur de cette hypothese est renforcee par la transformation de Konig [9,10] du germacrene D (4) qui donne la serie d'amorphanes 6 et cadinenes 7 specifiques (Schema 4) ou le centre Cio n'est pas modifie. amorphenes (6) cadinenes (7) Schema 4: Structures squelettiques des families des amorphenes 6 et des cadinenes 7. 16 Pour avoir la geometrie de cubebene conforme au Schema 3, H5 et H6 doivent etre en position trans (ceci est vrai pour a-cubebene (1) et epi-cubebenes (5)) mais aussi, H7 doit etre trans a H6 pour maintenir le groupe isopropyle volumineux dans la position equatoriale (Schema 5). Le caractere concerte d'une telle photocyclisation, suggere par Padwa [11], a ete refute par la suite par Seeley [12]. Si cette deuxieme hypothese est retenue, l'encombrement sterique doit etre une force motrice de la stereochimie du produit final. Le groupe isopropyle doit rester dans la position equatoriale, et la liaison entre C7-C1 devrait etre formee par un chemin plus facile. D'une telle maniere, l'hypothese de la formation de cubebene et de germacrene D (4) via le cheminement photochimique dans la plante pourrait etre avancee. Beaucoup de points demeurent incertains, par exemple, la deuxieme structure de vinylcyclopropane, iso-cubebene (2), pourrait subir des rearrangements menant aux structures plus tendues de copanene ou ylangene, avant de permettre la formation de l'un ou l'autre des deux cubebenes, soit par voie thermique [13], soit sous conditions assistees par micro-ondes [14]. Beaucoup de composes presenter dans les Schemas 1-5 possedent des structures dieniques. II semble necessaire, alors, de montrer que ces dienes sont actuellement presents dans ces chemins biosynthetiques. La meilleure fa9on pour confirmer ce point est d'executer deux reactions; en particulier l'addition de Diels-Alder, possiblement capable de pieger la structure isomere diene et l'addition de l'acide halohydrique par exemple de l'HCl a la liaison double et, suivant l'ouverture du cyclopropane vers l'olefine, de la deuxieme addition du meme HC1 (avec ou sans son rearrangement precedent a cause de la formation possible et facile du carbocation). De cette facon (Schema 5) le centre C10 et l'obtention d'adduit dont la stereochimie sera determinee, signaleront indirectement la geometrie precise d'un diene precurseur a cet adduit selon la voie thermique ou photochimique. II est assume que les reactions sous micro-ondes, a cause du chauffage par le biais du solvant, vont plutot adopter la route thermique. 17 n4s + 7c2a (hv) 7t4s + 7t2a (thermal) H-5 and H6 trans H-5 and H-6 a s Schema 5: Differences entre la formation de cycle par la voie photochimique ou thermique. 2.2 Resultats et discussion 2,2.1 La reaction de Diels-Alder sur a-cubebene (1) Comme premiere etape de cette etude, la modelisation moleculaire de plusieurs adduits obtenus a partir des dienes potentiellement impliques dans ce travail a ete executee (Schema 6 et Tableau 1). Les dienes ont ici ete limites a ceux capable de produire la conformation homoannulaire s-cis-l,3-diene necessaire pour une reaction de Diels-Alder a partir de la structure de cubebenes 1, 2 et 5. II est aussi observe que pour les cubebenes avec le cyclopropane dans la position Q-C3 et les adduits correspondant sont moins stables que ceux avec le cyclopropane dans la position C1-C5. Une conclusion similaire pourrait etre dressee pour le triene monocyclique presente dans les Schemas 1 et 2 : la structure de triene de depart peut subir le deplacement sigmatropique 1, 5 ou le deplacement moins possible 1, 3. Cependant le germacrene D (4) demeure parmi les substrats de triene le plus stable. La structure la plus interessante des six structures dieniques 8a-f est celle provenant de l'anneau portant le cyclopropane de 1, mais portant aussi des dienes 1, 3 homoannulaire done ayant sa conformation s-cis "naturelle". 18 Schema 6: Dienes provenant de l'ouverture du cycle a trois membres de a-cubebene (1) qui peuvent former des adduits de Diels-Alder. Incidemment la modelisation moleculaire de ces six structures montre que l'adduit au diene, cadinene-3,5-diene (8b) est le plus stable de ce groupe de six dienes homoannulaires. Tableau 1: Quelques uns des dienes obtenus suite a l'ouverture du noyau cyclopropanique et ses rearrangements subsequents. Dienes Position des liaisons doubles Hybridation du carbone 15 suite a la formation de l'adduit Nombres de protons vinyliques dans l'adduits AE (kcal mol')* 8a 3,5 Sf 1 4.23(H-l,p) 2.66 (H-l, a) 8b 1,4 sPJ 1 0.00 8c 1,3 sp 2 7.11 8d 2,4 sp' 1 7.09 (cis);6.59(trans) 8e 1,5 3 0 2.23 (CH3-4,P) sp -1.49(CH,-4,a) 8f 2,6 1 sp 0.72 (CH,-4,P) 0.3 (CH3-4,a) *les valeurs sont normalisees a la structure la plus stable du diene 8b Note: Ces dienes sont capables de former des adduits de Diels-Alder. Le tableau montre les energies calculees a l'aide de Hyperchem™ et d'autres informations generales qui aident a identifier l'adduit forme. L'anhydride maleique a ete choisi comme dienophile a cause de son caractere dienophile prouve, sa solubilite, et la facilite d'etre focalise par le chauffage avec des micro-ondes. Deux 19 modes differents de reaction de Diels-Alder ont ete executes : la condensation thermique et celle assiste par micro-ondes (MAP et dans des tubes scelles) [14]. Les reactions ont ete suivies par GC-MS, GC, et CCM puis occasionnelement par LC. Le GC-MS a revele la presence de l'adduit de Diels-Alder a m/z 302, qui a ete obtenu en chauffant les substrats en proportions equimolaires (1:1) dans du toluene pendant des temps variables, ou par les micro-ondes. Le rendement a ete optimise a 12% dans la reaction thermique ; a 23% avec le chauffage par micro-ondes, mais seulement de 15% en employant la methode MAP [15]. L'isolement chromatographique prudent de cet adduit a permis d'identifier sa structure comme etant 9, principalement par des RMN en 2D. La structure finale de l'adduit et sa configuration relative aux carbones asymetriques, peuvent etre discutees comme etant un resultat de deux diastereoisomeres obtenus suite a des approches endo ou exo, de deux cotes possibles de la molecule de a-cubebene 1. Ceci a ete etabli par des experiences de NOESY, executees comme dans la Figure 1. Le probleme de la structure du diene de depart a ete encore examine a ce point. 20 Figure 1: Spectre NOESY de 9 Z--0-Q < i* » « 0 3 - O D f f a s s «* «* e — o -t * o •• I E N S « » •• O 3 oooo *• ui « c tn Les six structures de dienes isomeres 8a-f (Schema 6) sont des dienes homoannulaire scis. La caracteristique spectrale la plusfrappantedes adduits obtenus de ces dienes a ete predite comme etant le nombre de signaux venant des protons vinyliques, et le methyle C15 attache soit au carbone sp , soit au sp du carbone C4. La presence du signal a 5,73 ppm (le doublet 2Hz) pour un proton, dans le spectre a 500MHz, elimine deux de ces structures. Le singulet du 21 methyle-15 a alors ete observe, et a ete identifie comme etant attache au carbone sp3 quaternaire a 1,286 ppm. Le signal d'isopropyle a affiche une non-equivalence significative de ses deux methyles (0,90 et 0,75 doublets de ppm), indiquant done rencombrement sterique dans cette structure volumineuse [16]. Ces resultats menent a la conclusion que la structure d'adduit la plus probable provient du diene 8b (Figure 2). Des analyses plus poussees ont alors ete executees, prenant en consideration quatre structures (deux possibilites d'approches, offrant des adduits de Diels-Alder endo ou exo, du dienophile au diene 8b) du cote alpha ou beta de l'isopropyle de 1, l'orientation beta de l'isopropyle dans ce produit naturel sert de reference a l'identification de ces cotes de la molecule. La modelisation moleculaire indique que l'adduit endo obtenu du cote a de la molecule, e'est-a-dire de la face opposee d'isopropyle de 1, est plus stable que l'adduit exo correspondant. L'approche du meme cote, P de l'isopropyle, mais selon la preference endo, donne aussi un isomere d'adduit relativement stable (Schema 7). Les energies calculees de quatre structures isomeres qui resultent du diene 8b (les complexes d'endo ou exo) ont indiquees que par exemple pour le diene 8b l'adduit alpha-endo possede une energie de 55,77 kcal/mol, comparativement au deuxieme, beta-endo de 56,53 kcal/mol et a deux exo resultant des complexes a a 61.29 kcal/mol et P a 58,28 kcal/mol respectivement. Cette difference est aussi une indication que, conformement aux previsions precedentes, la presence d'un groupe d'isopropyle volumineux a influence le resultat de cette addition. L'orientation reciproque trans du methyle-14 et les groupes isopropyles devrait etre maintenue dans cette structure d'adduit. L'adduit endo-alpha aura les deux substituants dans des positions equatoriales. La meme analyse a ete effectuee pour le diene 8a bien qu'il ne mene pas a l'adduit obtenu 9. (Schema 7) 22 Adduits du diene 8a endo(3 endo a Adduits du diene 8b endo a endo p Schema 7: Structures des quatre adduits les plus probables selon l'analyse preliminaire des dienes. Afin de completer l'analyse, des spectres de proton en 2D ont ete executes sur un appareil de RMN de haute resolution. Les experiences NOE ont permis de distinguer entre ces adduits, en particulier entre des structures alpha-endo et le beta-endo, en evaluant, par exemple, la distance entre les protons methylenes du residu maleique et methyle-4 de meme qu'entre le proton vinylique et trois methyles; le CM et deux du groupe isopropyle. L'analyse complete des spectres *H et 13C est resumee dans le Tableau 2. L'element cle soutenant la structure proposee etait le couplage interprotonique AB propre aux deux methines appartenant a 1'anhydride maleique de l'adduit. Les signaux a 3,25 et 2,77 ppm (d, J = 9 Hz) montrent l'absence de couplages supplementaires de longue distance. Ceci a permis Pelimination des structures d'adduits provenant des dienes 8a, d, e et f. Le proton vinylique unique (integration d'un hydrogene) a 5,73 ppm (d, J = 2 Hz) permet enfin d'eliminer la structure de l'adduit venant du diene 8c. 23 Tableau 2: Informations obtenues des spectres RMN de l'adduit 9 (CDC13) 'H et 13C. #c 8C 5H 1 36.5q - 2 34.0 1.86(ax),1.09(eq) 3 34.6 1.44 (6q) ,1.31 (ax) 4 29.7q - 5 128.78 5.73 (d,J=2.0Hz) 6 147.0q - 7 45.0 2.06 8 22.3 1.22(eq),1.58(ax) 9 29.0 1.66(eq),1.69(ax) 10 38.2 1.82 11 28.0 2.05 12 20.8 (a) 0.90 13 17.0 0.75 14 16.9 1.30 15 22.85 1.50 la 47.0 3.78 (d,J=9Hz) 4a 50.9 2.79 (d,J=9Hz) Residu de l'anhydride maleique Cla-CO 172.18 C4a-CO 171.7 Notes: ax axiale, eq equatoriale, q carbone quatemaire, d doublet 24 II est important de noter que le systeme vinylcyclopropane du cubebene 1 doit subir un deplacement sigmatropique-1,3 afin de former le diene 8a, au lieu du deplacement sigmatropique-1,5 plus favorable qui formerait le diene 8b. Supposant reciproquement que le 1 est d'abord isomerise suivant le chemin de rearrangement de vinyl-cyclopropane-cyclopentene (Schema 4) au cubebene isomere 2 qui lui aussi possede le systeme vinylcyclopropane, pour former le 1,4-diene 8b, doit subir non seulement un rearrangement sigmatropique -1,3, mais aussi une migration protonique en deux etapes plus complexe, pour enfin atteindre la structure du 3,5-diene. D'ailleurs les deux cubebenes 1 et 5 ont ete reconnus comme etant plus stables que l'iso-cubebene (2), par une valeur maximale de 5 kcal/mol. Les syntheses des adduits identiques par les methodes thermiques et assistees par microondes ont ete observees. La difference entre les approches endo-alpha et endo-beta au 1,4-diene (8b) est relie a la presence du groupe isopropyle volumineux, qui ne peut pas partager l'espace avec le pont relativement grand de l'anhydride malei'que. L'orientation beta-equatoriale de cet isopropyle est aussi un point de reference interne important relatif a l'identification de la stereochimie de l'adduit entier (la configuration absolu 7S, 10R). Le cycle portant le groupement isopropyle demeure alors un point de reference stereochimique decisif afin de suivre la regio- et stereo- specificite de l'addition. La stereochimie finale de l'adduit 9 peut alors etre proposee comme etant celle retrouvee dans le Schema 7 et la Figure 2, menant a une structure qui est en accord au comportement dienique, suivant les predictions de Hirsch [7] et Padwa [11] en ce qui concerne la configuration absolue. La tentative attrayante de separation de dienes 8b a la suite du rearrangement par le chauffage ou par la mode MAP du cubebene 1, comme dans le cas de Konig [9, 10], a ete infructueuse, et a mene plutot a un melange de composes olefmiques. II semble, alors, que 1'anhydride malei'que peut etre considere comme un dienophile capable de pieger efficacement et specifiquement ce diene parmi quelques autres dienes. 25 Figure 2: Configuration relative de l'adduit 9* (Les fleches indiquent les interactions NOE observees) "relative au iso-propyle p-equatoriale 2.2.2 L 'addition de HCl a a-cubebene (1) La deuxieme reaction tentee afin d'examiner le comportement des memes precurseurs de dienes etait l'addition douce de HCl dans une solution de methanol au compose (1) a 0-5°C. Cette addition etait supposee produire une preuve supplementaire confirmant la structure dienique discutee dans les sections precedentes par, en premier lieu, l'addition selon le regie de Markovnikov a la liaison double 3, 4 de (1), suivi par un rearrangement catalyse par l'acide de sa moitie cyclopropanique (ces deux reactions pourraient se faire dans l'ordre inverse). Si l'explication de ce qui se passe dans la premiere etape est facile, le rearrangement de cyclopropane est difficile a predire, surtout pour les terpenes. Le squelette du bicyclo[3,l,0]hexene pourrait subir plusieurs types de rearrangements en conditions acides, menant aussi a l'ouverture du cyclopropane et a la formation de dienes. La presence de plusieurs carbocations tertiaires potentiels explique cette difficulte. Quand l'a-cubebene (1) a ete traite avec HCl sec sature dans une solution de methanol a 0-5°C, le produit majoritaire (25% de rendement) montre l'addition de deux molecules de HCl, comme indique par la spectrometrie de masse. L'identification-non ambigue de la stereochimie 26 du diene est done, la meilleure preuve de la structure dienique etant a l'origine de ces adduits, par exemple celle du produit 3. Dans la litterature abondante portant sur le sujet des sesquiterpenes dieniques, deux structures sont d'interet particulier: celles des dienes 11, ainsi que les amorphenes 9,10 et 12, le dernier caracterise par Konig [9,10]. Ces dienes, cependant, ont ete isoles a partir de deux especes de Solidago completement differentes. Bien que, dans la chimie des terpenes, l'isomerisation et le rearrangement du squelette soit relativement frequent, ceci ne mene pas a des adduits de dienes bien definis. Les reactions de Diels-Alder sur ces dienes n'ont pas ete tentees par Konig, mais en 1998 il a essaye d'isomeriser les dienes avec pTsOH et a obtenu un autre isomere stable. Incidemment, quatre structures qui pourraient offrir le produit d'addition de HC1 sont decrites dans la section suivante, puis comparees a celles des dienes deduits a partir de la geometrie des adduits dichlores mentionnes au debut de cette section (avec des liaisons doubles endo-cycliques). A W (10) A lib 4,1 (10) 3 A 3,9 He Schema 8: Dienes possiblement formes apres l'ouverture du cyclopropane et capable de fournir les produits dichlores 13. Le chauffage que Konig a fait du germacrene (4) a revele un deplacement facile des liaisons doubles dans la structure, obtenant ainsi trois autres dienes suite a ces isomerisations. L'obtention de l'adduit de Diels-Alder dans le cas de a-cubebene (1) utilise dans cette etude est ainsi une preuve chimique formelle du piegeage de la liaison double dans la position homo annulaire 1, 3-s-cis conjugue (8b); cependant, ce diene est un isomere de ceux decrit par Konig [9, 10]. Les spectres RMN (ID et 2D) du produit de la reaction d'hydrochlorination du cubebene ont montre que la molecule doit posseder deux anneaux ayant une jonction de la decaline trans et que les methyles 14 et 15 soient equatoriaux (signifiant que les deux atomes de chlore etaient 27 axiaux, ainsi confirmant les regies de Markovnikov), avec plusieurs protons dans un espace extremement encombre. II est generalement accepte que dans le cas des derives methyles de cyclohexane de merae que chez les terpenes, le signal du methyle equatorial 13 affiche un deplacement chimique de 35-37 ppm, deplace a peu pres de 10 ppm vers le champ plus bas, quand ce dernier est axial (20-23 ppm seulement). Le deplacement chimique dans le spectre de RMN de ,3 C de ID du compose 13c montre deux signaux de methyle, identifies avec l'aide d'experiences de DEPT comme etant les methyle 5 a 37,8 et methyle 10 a 34,9 ppm. A cause de ces deplacements chimiques il est possible de conclure que les deux methyles sont dans les positions equatoriales [17, 18]. Les spectres a 600 MHz, surtout HSQC, (Tableau 3 et Figure 3) ont permis d'etablir la structure du derive dichlore comme etant celle de 13c, avec deux atomes de chlore places sur les carbones 10 et 4 respectivement. De plus amples etudes sur les produits dichlores 13 ont ete executees avec l'aide de modelisation moleculaire des huit structures possibles pour ces adduits : quatre decalines dans la configuration trans et quatre dans la configuration cis. La structure la plus stables des deux series etait celle avec les carbones quaternaires portant les groupements CI et CH3 (C4 et C10) et avec les deux methyles en position equatoriale. II est important de remarquer que la presence du CH3 et du CI sur le meme carbone menera toujours a un substituant axial contribuant a la creation de deux interactions gaudies [10]. Lors de la consideration de l'addition du premier HC1 a la molecule suivant le schema d'addition en deux etapes, la position de la liaison double chez le cubebene original (1) correspond bien au derive dichlore obtenu. Suivant la meme hypothese, la deuxieme liaison double peut provenir de l'une de deux structures possibles : celle avec la liaison double dans la position 1,10/1,14, ou dans la position 9,10/1,14 ou cette liaison n'a aucun rapport avec le cyclopropane. 28 Tableau 3: Interpretation detaillee des donnees des spectres RMN du produit dichlore 13c (CDC13) 'H et 13 C. #c 5 C (ppm) 5 H (ppm) 1 55.0 0.97 (ax) 2 26.5 1.74 (eq), 1.87 (ax) 3 43.6 1.44 (ax), 2.03 (eq) 4 74.8 (q) - 5 48.1 0.99 (ax), 2.23 (eq) 6 38.2 1.87 (ax) 7 50.3 0.945 (ax) 8 46.2 1.53(eq),2.06(ax) 9 23.2 1.49 (eq), 1.575 (ax) 10 78.0 (q) - 11 29.5 1.92 12 18.7 0.76* 13 24.8 0.88* 14 34.9 1.53 15 37.8 1.58 (s) methyles Notes: *assignations peuvent etre inversees, q carbone quaternaire, s singulet, ax axiale, eq equatoriale. Une deuxieme hypothese pour l'obtention du derive dichlore pourrait aussi etre avancee. La catalyse acide du cubebene 1 mene au diene 3, deja observe par Konig [9, 10], qui subit deux additions Markovnikov de HC1. Notez que cette deuxieme possibilite a une etape mene a l'addition de protons provenant de HC1 aux carbones C5 et Ci, au lieu de C3 et Ci comme dans la premiere route. Afin de clarifier ce point, une deuteration avec DC1 anhydre dans du methanol 29 deutere a ete tentee. Cette reaction a permis d'etablir la position de deuteration aux carbones Ci, C9, C3 et C5. Figure 3: RMN (600MHz) HSQC du derive dichlore 13c c^ -J33rt2P_ >' C15 4«1 CI I 1 1 2.4 23 2.2 1 2J 1 1 i 1 1 1 2.0 1.9 1.8 1.7 \A \S 1 1 1 1 1 1 1.4 1J 12 1.1 1.0 9.9 1 M r— ppm II y a done quatre dienes endocycliques non conjugues avec les liaisons doubles aux positions 4,9 (a-amorphene, 9), 10,4 (8-amorphene, 3), 3,1 et 3,9 (Schema 8, Tableau 4), qui peuvent produire l'adduit Markovnikov dichlore correspondant a celui identifie dans ce travail. La presence de dienes possedant des liaisons doubles exocycliques a ete rejetee a cause de l'absence de signaux de methylene exocyclique dans les spectres protoniques de cette collection. 30 Le fait que Koenig a identifie deux amorphenes dans quelques extraits peut etre affirme par la deuteration [9] mais suite aux deplacements d'hydrogene plus complexe, deux autres dienes peuvent egalement etre obtenus. Les resultats semblables, mais avec des melanges plus complexes, ont ete obtenus a'partir de l'hydrobromuration de cubebenes. Tableau 4: Donnees RMN pour les produits obtenus suite a la reaction de deuteration. Position de la liaison double Position des deuteriums dans le spectre RMN 'H Suppression protonique -4,9 11a d5,d9 0.99(H-5ax);1.575(H-9ax) -10,4 3 dl,d5 0,97(H-l);0.99(H-5ax) -3,10 l i b dl,d3 0.97(H-l);l,44(H-3ax) -3,9 d3,d9 1.44(H-3ax);1.575(H-9ax) lie Note: ax, axial Suite a la reduction d'intensite des signaux protoniques qui permet Tidentification des deplacements chimiques correspondant au H3, H5 et H9 dans les spectres de HSQC sur l'adduit DC1, nous avons conclu que les structures dieniques etaient une ou plusieurs parmi 3, lla-c. 31 CH, CI cp^i cp^ 13a 26.6 kcal mol"1 28.0 kcal mol-l CI 13b CH 3 CI i^A B&^< H3C 13d 26.3 kcal mol"1 13c 25.5 kcal mol"' Schema 9: Quatre stereoisomeres des produits dihydrochlores 13 et leurs energies. 2.3 Conclusion de cette partie L'identification de la stereochimie de l'adduit de Diels-Alder est une tentative interessante pour montrer la presence de dienes isomeriques dans le schema tres complexe de l'isomerisation du cubebene (1). La structure du diene peut alors etre deduite des caracteristiques structurales uniques de l'adduit meme. La stereochimie de cet adduit a ete etablie d'une maniere satisfaisante et conforme aux regies de cycloaddition : le dienophile vient du cote du diene le moins encombre pour former l'adduit. Ces resultats sont renforces par la modelisation moleculaire. II est alors suppose que l'hydrochloration de 1 procede via la formation de l'espece protonee, qui est rearrangee au plus stable des deux carbocations possibles, menant a l'addition de Markovnikov comme resultat final. Malheureusement, il y a au moins quatre structures dieniques possibles conformes a l'addition de HC1 a la liaison double: les deux carbones vinyliques ont le meme degre de substitution, mais pas le meme acces a la liaison double pour l'ion CI" volumineux. Afin de donner un tel adduit dichlore, le diene doit avoir sa liaison double placee dans, par exemple, les positions -3,4 et -1,10. Ceci signifie qu'aucun de ces dienes ne peut produire l'addition de DielsAlder decrite dans cette etude. Les reactions de chauffage de Konig ont revele un deplacement 32 facile de la liaison double de la structure dienique. La production de l'adduit de Diels-Alder dans le cas du a-cubebene (1) utilise dans cette etude est ainsi une preuve chimiquement formelle de piegeage des liaisons double dans la position homoannulaire 1, 3-s-cis conjugue; cependant, ce dienes est isomere a l'un decrit par Konig [9, 10]. L'isomerisation du vinylcyclopropane vers cyclopentene, et le deplacement de la liaison double originale de cubebene, ont ete observes. D'une certaine maniere, l'epimerisation facile de cubebene sous les conditions de micro-ondes est justifiee. Une fois les dienes obtenus, ils peuvent etre rearranges davantages donnant les precurseurs de la reaction de Diels-Alder. Dans ce cas ce diene est plus stable puisqu'il est homonucleaire et 1,3-conjugue, et a la conformation s-cis. L'identification formelle de l'adduit de Diels-Alder avec l'anhydride malei'que est tres symptomatique. Les deux reactions (DielsAlder et l'addition de HC1) ont procede par plusieurs mecanismes a etapes multiples. D'une telle maniere, le respect ou non du formalisme des regies de Woodward-Hoffmann concernant la prediction de la stereochimie des adduits de Diels - Alder devrait etre alors considere comme accidentel. Incidemment, la structure de l'adduit dichlore 13c est differente de celle decrite par Burk [21] et Piers [22]; aussi dans ce cas, le groupement isopropyle possede une orientation differente. L'analyse par rayons X des structures equivalentes dihydrohalo affiche aussi un isopropyle oriente differemment [23]. Ceci mene a la conclusion que les cubebenes 1 et 3 avec leur systeme de vinylecyclopropane condense original peuvent s'isomeriser pour donner plusieurs dienes: des systemes 1,3-conjugues ou a differents systemes deconjugues. Le premier est capable de produire l'adduit de Diels-Alder tandis que le deuxieme systeme donne l'addition de deux molecules de HC1. En considerant les intermediaires possedant des liaisons doubles en position 1,2 et 1,10, il est aussi possible de supposer que leur reaction spontanee doit passer par le cubenol, portant le groupement hydroxyle angulaire en position Ci, comme il a ete observe prealablement execute pour l'isomerisation de 1 avec methanol/HCl [3, 24]. 33 Les resultats du marquage par le deuterium doivent etre interpreter prudemment a cause des deplacements sigmatropiques possibles dans ce systeme aussi a cause du rendement relativement bas et relativement bas de cette reaction. 2.4 Partie experimentale 2.4.1 Generalites Tous les produits chimiques, solvants, materiels de chromatographie et les solvants deuteres ont ete achete chez Aldrich Chemicals (USA). L'echantillon de a-cubebene a ete obtenu de Solidago canadensis L. comme decrit dans la reference 3 et les echantillons purs du compose 1 ont aussi ete achetes chez Aldrich Chemicals. 2.4.2 Spectroscopies RMN Les experiences RMN de ID ont ete executees dans les spectrometres INOVA de Varian, 500 MHz pour le proton et 125 MHz pour le carbone-13, et avec l'aide d'un Bruker AMX, 600 MHz pour le proton et 150 MHz pour le carbone-13 respectivement. Dans tous les cas, les spectres ont ete enregistres a 295 °K et prepares dans une solution ca 10% de CDCI3 (ou dans le dimethylsulfoxide-d6) a 25 °C. Les deplacements chimiques ont ete referes au TMS ou au signal residuel du chloroforme a 7.24 ppm. Un certain nombre de spectres en 2D ont ete enregistres en utilisant le programme standard de Varian, INOVA pour COSY et NOESY. Pour les spectres HSQC le programme INOVA pour couplage a courte distance (moins que 140 Hz pour 1J Hz) a ete utilise. Les spectres proton-carbone a longue distance (HMBC) ont ete enregistres avec le programme a pulsation d'INOVA, optimise pour ce type de couplage (3J C, H 9.0 Hz). Les spectres DQF-COSY [25] ont ete collectes dans une matrice de donnees de 800x1024 et le spectre TOCSY a ete recueilli avec un temps de melangeage de 80 ms [26]. Dans toutes les experiences, la frequence du transporteur a ete etablie au centre du spectre. Les spectres HSQC ('H, 13 C) [27] ont ete enregistres avec un delai de 3,5 ms (1J C H =143 Hz) et le ('H, le 13 C), l'experience de HSQC-TOCSY avec un temps de melange pour le transfert de proton-proton de 80 ms pour identifier le reseau d'un-lien et plusieurs connectivites de proton-carbone, respectivement. Toutes les donnees ont ete traitees avec le logiciel de XWINNMR et remplissage 34 un zero garniture et la «7i/3 phase -shifted sine bell window function » a ete appliquee dans les deux dimensions avant d'appliquer la transformee de Fourrier. 2.4.3 Spectroscopic de masse Les spectres de masse de tous les produits ont ete enregistres avec le chromatographe gazeux Agilent modele 6890 couple au spectrometre de masse avec detecteur de masse selectif modele 5973 (U de Moncton, Moncton) la colonne utilisee etait une HP5-MS (30m, 0.25um), les analyses GC-MS EI et CI (NH3) ont ete faits sur un GC-MS Riber 1030 (U de Paris VI, Paris, France), ESI-PI sur Micromass Quatro II (L'U de Paris, Paris, France) aussi sur un Agilent 19091S-436 avec une colonne pactee HP5-MS (0.25mm, 60m, 0.25um)(Environnement Canada, Ottawa). Le GC-MS a ete utilise afin de controler le progres de la purification des fractions chromatographiques pour l'adduit 9b et le produit dichloro 13c. La spectroscopic de masse a ete aussi utilisee pour la determination du niveau de deuteration de ce dernier compose dans une serie d'experiences comme decrit ci-dessous. La modelisation moleculaire a ete effectuee a l'aide du program Hyperchem 6.02 (Mm1) sur tous les dienes et adduits. 2.4.4 Micro-ondes Les reactions aux micro-ondes ont ete execute a pression atmospherique utilisant un reacteur a u-onde convergeant (CEM Discover™) [28] ou la technologie MAP [14, 15]. L'instrument produit des micro-ondes continues de puissance variant de 0 a 300W. Les reactions ont ete executees dans un recipient de verre equipe avec un condensateur. II est aussi possible de travailler sous atmosphere sec, sous vide, ou sous pression (0-20 torr, les tubes de 10 mL, scelle avec un septum). La temperature du contenu des recipients est controlee en utilisant un detecteur infrarouge calibre et monte sous le recipient. Toutes les reactions ont ete executees avec un agitateur magnetique qui a assure l'uniformite du melange. Dans toutes les experiences une puissance de 300W a ete choisie pour les micro-ondes et la temperature de reflux a ete atteinte avec une rampe d'environ 1 minute. Le temps de la reaction n'inclut pas la periode de rampe. 35 2.4.5 Syntheses 2.4.5.1. La condensation de DieIs-Alder sur a-cubebene (1) (4,10a-dimethyle-7b-iso-propyle-decaline-5ene) la, 4a maleique I'anhydride acide (9) Synthese thermique : L'a-cubebene (1) (lOOmg, ca 0.5 mmole) et I'anhydride maleique (40mg, 0.45 mmole, moins qu'en proportion equimolaire) ont ete dissous dans du toluene anhydre et chauffe dans un recipient en acier inoxydable pour 24 hrs a 130°C. Deux separations chromatographiques rapides consecutives de l'adduit 9b sur colonne de gel de silice ont ete alors executees sur le residu huileux a l'aide de CCM (hexane/ether 9/1, Rf = 0,7) et controlees par GC-MS (utilisant le chromatogramme contenant le pic de masse a m/z 302 dans son spectre de masse). Le rendement de l'adduit pur 9b etait de 12% (16-18mg) avec un pouvoir rotatoir de a25=+38° (dans l'ethanol). MS : Huit ions principaux observes dans le spectre EI de 9b, m/z (I %) : 302 (12, M + ), 274 (72), 259 (16), 231 (56), 203 (100), 185 (17), 164 (82), 145 (39) Synthese par micro-ondes : La condensation de Diels-Alder de 1 avec I'anhydride maleique donne un rendement de 9b de 15-23%. Conditions : CEM Discover™ 300 W a la temperature de reflux de toluene pour 5-30 minutes minimum. 2.4.5.2. L 'addition de HCl a a-cubebene 1 a 0-5 °C 4p, lOp-dichloro 4a, 10a dimethyle-7f}-iso-propyle-trans-decaline (13c) Synthese thermique : Un volume egal de methanol sec sature avec de l'acide hydrochlorique (gazeux) a ete ajoute a une solution de (1) (90mg, 0.5mmole) dans du methanol (20mL). Le melange reactionnel a ete garde a 0-5°C pour 24 heures ensuite evapore prudemment sous vide. Le 36 produit resultant, 13c (14mg), point de fusion : 104-107°C, CCM : en ether de petrole, Rf = 0,4, isole par la colonne puis par des chromatographies sur couche mince de gel de silice, avec un rendement de 25%. Dans cette separation 31 mg du compose 1 initial et trois composes non identifies ont ete separes. SM : Pour le compose 13c SM-IC (NH3) les spectres de masses ont decele la presence d'ions m/z 294 (100, NH4+), 277 (3, MH+) 276 (2). Le spectre d'ESI a confirme la double chloration a m/z 277 (55, MH+) et 279 (35, MH+). L'addition de DC1 a 1 a ete executee selon un mode similaire (voir aussi ref 3). Synthese par micro-ondes : Une solution de a-cubebene (1) (lOOmg, 0.5mmole) dans du methanol (12,5mL) (sature avec de l'acide hydrochlorique) a ete irradie a 25W avec une periode de rampe de 1 minute jusqu'a reflux. Le chauffage de la solution a ete alors maintenu pour 30 minutes et, apres avoir ete refroidi, le solvant a ete evapore sous vide. Les divers produits observes ont ete alors separes par chromatographic sur colonne (ether de petrole) et analyses suivant la procedure mentionnee precedemment. Le rendement de 13c : 15% 2.5 Remerciements speciaux Nous aimerions remercier, A. Savoie (U de M) pour des discussions serviables et son engagement dans l'etape preliminaire de cette etude, S. Arseneau (U de M) pour l'aide dans la modelisation moleculaire et C. Fajolles (CEA) pour l'assistance graphique precieuse, enfin le CEM Corp. pour le soutien multiforme et l'assistance technique. Le soutien financier genereux du ministere de l'Environnement (Canada) par le programme d'Horizons de Jeunesse a ete fort apprecie. 37 2.5 References 1) (a) Y. H. Kuo , C. H. Chen , S. C. Chien and Y. L. Lin.; J. Nat. Prod. 65, (2002) 25-8. (b) E. Ormeno, C. Fernandez and J. P. Mevy; Phytochemistry, 68, (2007) 840-52. (c) S. Arctander; "Perfume and flavor materials of natural origin", S. Arctander, Edited by Elizabeth, N.J. (1960) 281-5. 2) (a) I. Guterman , M. Shalit, N. Menda , D. Piestun , M. Dafny-Yelin , G. Shalev , E. Bar , O. Davydov , M. Ovadis , M. Emanuel , J. Wang , Z. Adam , E. Pichersky , E. Lewinsohn, D. Zamir , A. Vainstein and D Weiss; Plant Cell, 14, (2002) 2325-38. (b) D. Kalemba, J. Gora, A. Kurowski and T. Majda.; Zesz. Nauk. PL Technol; Chem. Spoz., 47, (1990) 92-7. (c) O. P. Vig; Indian J. Chem., Section B 17,(1979) 352. (d) V. H. Kaapadia, B. A. Nagasampagi, V. G. Naik and S. Deve; Tetrahedron, 21, (1965) 607. (e) N. H. Andersen; Phytochemistry 16, (1977) 1731. 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Conclusion Cette these, dans laquelle a ete presentee la reaction d'a-cubebene, un sesquiterpene possedant le systeme vinylcyclopropane, avec un dienophile et son hydrochloration, se limite seulement a ces deux series de resultats. Dans la suite de la conclusion j'explique les raisons qui ont guides ce choix, malgre la presence des nombreux resultats supplementaires. Les resultats de notre premiere etude sur le a-cubebene, ont permis d'abord de rationaliser un cheminement possible de sa biogenese. Par la suite, et comme prevu, il a ete observe que cette molecule tendue possede certaines liasons fragiles, en particulier sa moitie cyclopropanique qui fut ouverte efficacement, soit par chauffage en autoclave, soit par irradiation par micro-ondes. L'ouverture de ce cycle a permis de tenter deux reactions permettant d'elucider lequel des dienes est forme lors de cette ouverture. Ces dienes ont par la suite ete captes a l'aide des reactions appropriees. 40 La premiere de deux reactions tentees etait celle de la condensation de Diels-Alder. Cette condensation, permet d'identifier un diene possible comme intermediate entre auxiliare de diene, c'est-a-dire l'a-cubebene et son adduit a partir de l'analyse de la stereochimie specifique de ce dernier. Les analyses sprectroscopiques et chromatographiques permettent 1'identification de cet adduit et done du diene, comme etant 9 et 8b respectivement. L'examen detaille de la structure de 1'adduit obtenu demontre clairement le caractere regio- et stereospecifique de cette addition. Cet examen a ete accompli par la spectrocopie RMN ID et 2D a haute resolution (500 et 600 MHz). En particulier, les informations cles sur la structure des adduits ont ete obtenues par NOE. II est possible egalement de tenter la determination de la configuration de cet adduit en utilisant le seul centre asymetrique du cubebene non modifie, C7, comme point de repere a la determination de la configuration absolue relative des autres centres asymetriques de cet adduit Ci et C4, Cia et C4a- (L'addition de Diels-Alder est faite d'une maniere cis, par le biais du complexe endo, le centre C7 devient une reference de cette addition ou l'isopropyle, qui est situe loin des liaisons doubles reagissantes, occupe toujours une position equatoriale). La deuxieme reaction tentee, etait une addition Markovnikovienne d'acide chlorhydrique sur l'a-cubebene. Cette reaction a ete accomplie dans des conditions douces, permettant d'avoir des conditions susceptibles a favoriser la catalyse acide de cette addition et eventuellement l'ouverture du cyclopropane. Les resultats spectraux sembleraient indiquer la possibility qu'au moins deux dienes, et peut etre quatre, pourraient correspondre aux structures des adduits dichlores observes. Ces dienes sont differents de ceux obtenus lors de la premiere reaction. Afin d'expliquer ceci, l'addition de l'acide a ete reprises en utilisant le chlorure de deuterium. Apres reaction avec cet acide, les spectres protoniques obtenus montrent une attenuation des signaux des protons sur les carbones Ci, C3, C5 et C9. Ceci permet de confirmer qu'une des deux molecules deja identifiees, est la meme que celle obtenus apres la reaction avec l'acide hydrochlorique. Comme dans la reaction precedente l'analyse conformationnelle a ete validee par la spectroscopic de haute resolution (600 MHz) et en particulier par HSQC tres utile dans ce type d'etude. II va de meme pour le marquage isotopique qui a cependant montre au maximum 60% de deuteration et enfin de la modelisation moleculaire, toutes ces techniques convergent vers la conclusion permettant 1'identification non ambigue de structures des molecules obtenues suite a la reaction de Diels-Alder ou a l'addition de HC1. Dans le cas de ces deux molecules aussi, la modelisation moleculaire se montre particulierement utile. Elle a permis d'eliminer quelques structures dieniques moins probables et comparer les energies des adduits de l'anhydride malei'que au cubebene. Non seulement que les structures d'adduits correspondant a l'approche exo ont pu etre eliminees mais un choix entre les structures provenant des complexes endo a etait possible. Les energies pour tous les isomeres possibles du produit dichlore ont aussi ete calculees et confirment le caractere plus stable de l'isomere ayant les deux methyles en position equatoriale. Les resultats decrits dans cette these ont ete publies dans Canadian Journal of Chemistry 2007, 85, pages 996-1005 41 Bien que les resultats semblent indiquer une route possible pour la formation d'acubebene a partir du germacrene-D, une route qui est deja connue chez plusieurs plantes, nous avons voulu determiner s'il etait possible de predire les structures des dienes obtenus apres l'ouverture des cycles cyclopropaniques qui sont contenus a l'interieur d'autres cycles. Pour faire ceci, la meme reaction de Diels-Alder a ete tentee sur des plus petites molecules modeles afin d'identifier des tendances possibles. Pendant mon cursus d'etude de 2ieme cycle a l'Universite de Moncton j'ai amorce une serie de syntheses des derives contenant un ou deux residus cyclopropaniques dans une position conjuguee avec des vinyles ou cyclopropanes. Le rearrangement de cette structure devrait en principe conduire a des dienes a six carbones appartenant a la famille de buta- penta- ou hexadienes. Ces rearrangements ont ete effectues d'une maniere analogues a la serie de cubebene c'est-a-dire en mode thermique ou assiste par micro-ondes. Afin de se doter d'une serie de substances modeles plusieurs dienes a six carbones ont ete soumis a l'addition de Diels et Alder a P anhydride malei'que selon les deux modes mentionnes plus haut. II est important de noter que la numerotation dans cette section suit celle de 1'Annexe 2. hexadienes, OH methylpentadienes ou O Adduits -^- Diels-Alder dimethylbutadiene / 4t Schema 10: Resume du travail supplementaire a cette these. La complexite des syntheses de vinylcyclopropanes et les bicyclopropyles ainsi que 1'identification des melanges post-reactionnels complexes impliquant l'utilisation exhaustive des GC et LCMS a haute resolution ont considerablement allonges le temps pour completer ce projet. C'est a partir de ce moment la qu'il a fallu impliquer d'autres chercheurs pour terminer cette etude. Cette situation pose un probleme d'appartenance exclusive de ces resultats a cette these. Suite a ces contraintes la decision a ete prise d'inclure un texte de publication contenant ces resultats en Annexe 2 mais son contenu ne fait pas formellement partie des resultats decrits dans cette these. Neanmoins, une serie des schemas resume ici l'essentiel des resultats obtenus qui constituent une continuatuion du sujet de cette these. 42 J > > \ > ^ f > t^ > 4c ^ . ""«ir< x x ntt 1 let 12c 12b X 12a 13 18 H 3 C- 20 19 21 Schema 11: Quelques produits de cette serie. Grace a ce supplement de travail en 1'identification de 84 melanges complexes, une vue plus avancee des rearrangements des systemes vinylcylopropanes ou bicyclopropyles conjugues vers les dienes correspondant peut etre formulee. Les reactions ont ete effectuees sur quatre substrats conduisants aux dienes et trois terpenoi'des, en six conditions reactionneles differentes 43 en deux modes (7x6x2), certaines reactions ont ete repetees plusieures fois a cause des difficultes, deja discutees, de travailler avec des produits instables ou plutot volatils. L'identification rigoureuse des produits d'addition de buta- penta- et hexa-dienes a permis de connaitre les structures de ces adduits grace, d'abord, aux temps de retention et surtout apres la separation et 1'interpretation a des spectres RMN (*H et l3C) specifiques. Les resultats les plus interessants sont premierement que la plupart des produits vinylcylopropanes se rearrangent vers les hexadienes (trans-trans ou cis-trans) qui sont par la suite captes par le dienophile. II a ete observe qu'il y a une forte preponderance de ces adduits surtout dans les reactions thermiques pour former ces hexadienes, sur les autres dienes suivis par les pentadienes methyles. 2-methylpent-1,3-di6ne 2,3-dim6thylbutadi6ne Schema 12: Structures des adduits formes. Le cas le plus interessant, celui de bicyclopropyle, a montre egalement la presence non negligeable des adduits provenant de dimethyle butadiene. II a ete observe aussi que les reactions assistees par micro-ondes donnent des rendements plus eleves, done plus de ce diene, que dans les reactions thermiques analogues. Afin de completer cette serie la reaction de formation de vinylcyclopropane in situ a ete tentee a partir du cyclopropyle carbinol. Cette reaction a montre egalement la preponderance d'une serie d'hexadiene, obtenus suite a ces deux rearrangements. Afin de mieux encadrer le sujet, quelques terpenes possedant un cycle cyclopropanique et les liaisons doubles conjuguees ont ete condensees avec l'anhydride maleique. L'identification precise des adduits et leur stereochimie ont permis de conclure que le systeme vinylcyclopropyle suit les memes tendances que dans le cas de cubebene ou de la serie decrite dans le paragraphe precedent. II faut remarquer que le 2-carene, possede le cycle cylopropanique en position 44 exocyclique ce qui complique quelque peu la comparaison directe des adduits aux deux dienes terpeniques modeles (Schema 13). Schema 13: Structures des adduits terpeniques. Les resultats obtenus dans cette partie de travail confirment l'hypothese avancee dans cette these sur les rearrangements facile des vinyles substitues et par la suite les bicyclopropanes vers les dienes. Cependant il est impossible de faire des predictions de la geometrie des adduits finaux, selon le formalisme de Woodward et Hoffmann, principalement a cause de l'absence d'une reaction concertee. En effet, la reaction passe distinctement par au moins deux etapes qui peuvent etre gerees par les nombreux effets sigmatropiques, rearrangements allyliques ou meme isomerisation vinylcyclopropane vers cyclopentene. A cause de son caractere multi-etape, un respect du formalisme Woodward-Hoffmann, si observe, sera done purement accidentel. Neanmoins, les vinylcyclopropanes et les bicyclopropyles possedent un caractere precurseur aux dienes. II n'est pas impossible que les reactions analogues tentees d'une maniere photochimique pourront enlever cette ambigui'te. II faut egalement specifier que le generateur de micro-ondes a ete utilise en mode chauffage sans focalisation ou controle de la puissance des micro-ondes, ce qui le rend plus proche des conditions thermiques d'addition. Malgre cette particularite, le clivage specifique de bicylopropyle a ete observe en utilisant MAP. Certes le resultat le plus interessant est l'obtention des adduits aux methylpentadienes et dimethylebutadiene. L'obtention de ces adduits signifie que, par example, le bicyclopropane sous P effet de la temperature ou des micro-ondes subit d'abord le clivage specifique autre que generalement observe, celui qui mene aux hexadienes. Ces resultats sont resumes dans une serie des schemas et figures dans 1'annexe 2 (voir aussi le schema ci-haut). 45 Les resultats de cette partie de travail font l'objet d'un article soumis actuellement en arbitrage dans Mex. J. Chem. que nous avons ajoute a cette these en tant qu'annexe 2. Quant a des perspectives d'utilisation de ces precurseurs de dienes dans la reaction de Diels-Alder, il est done premature d'accorder trop d'importance aux dienes issus de ces precurseurs. II est cependant allechant de considerer le caractere regioselectif d'une telle addition pour justifier l'utilisation eventuelle des derives cyclopropaniques. II va de soit que la synthese des bicylopropyles substitues pose des problemes de preparations. Les substrats simples decrits dans cette conclusion et en annexe 2 de la these, sont plutot volatils et instables. Les rendements ne sont pas eleves et leurs rearrangements spontanes sont faciles. II faut cependant avoir en vue l'abondance relativement grande des cyclopropanes dans les substances naturelles terpeniques ou steroi'diques qui peuvent faire de cette famille des cibles interessantes de reactions d'addition regio- et stereoselectives. II est possible de continuer une reflexion sur ce sujet en ciblant d'une maniere plus specifique des steroides avec les cycles cyclopropanoi'ques en particulier, ou d'autres terpenes, en tant que prochains precurseurs de ces dienes. 46 Annexe 1 996 On the origin of some cubebene derivatives — Diels-Alder adducts and the diene structures of solidago compounds Christopher K. Jankowski, Andre Pelletier, Eduardo Diaz T., Jacqueline M.R. Belanger, Jocelyn J.R. Pare, Andre Aumelas, Thierry Besson, Maria de Fatima Pereira, and Laurent Mauclaire Abstract: Two reactions, HC1 addition and the thermal and (or) microwave assisted Diels-Alder condensation, were performed on a-cubebene (1), a vinylcyclopropane-containing tricyclic sesquiterpene. The diene structures originating from these reactions and from subsequent rearrangements of 1 were identified. The stereochemistry of the resulting adducts was established using mostly 2D high-resolution NMR. Key words: cubebene, tricyclic terpenes from Solidago Canadensis L, Diels-Alder microwave condensation on vinylcyclopropane system. Resume : Le a-cubebene (1), un sesquiterpene qui contient une unite vinylcyclopropane, a ete soumis a une reaction d'addition de HCI et une de condensation de Diels-Alder thermique a l'aide de microondes. On a identifie les structures dieniques qui trouvent leur origine dans ces reactions et dans les rearrangements subsequents du compose 1. On a determine la stereochimie des adduits qui en resultent en se basant principalement sur la RMN bidimensionnelle a haute resolution. Mots-cles : cubebene, terpenes tricycliques provenant de Solidago Canadensis L., condensation de Diels-Alder a l'aide de microondes sur un systeme vinylcyclopropane. [Traduit par la Redaction] Introduction Cyclopropane-containing terpenes are present in many botanical extracts (1). The complex relation between the biological origin of this strained cyclopropane system and its Received 20 June 2007. Accepted 22 August 2007. Published on the NRC Research Press Web site at canjchem.nrc.ca on 17 October 2007. Dedicated to the memory of Professor Wi [fried A. Konig. C.K. Jankowski, 1 ' 3 A. Pelletier, and A. Aumelas.2 Departement de chimie et biochimie, Universite de Moncton, Moncton, NB El A 3E9, Canada. E. Diaz T. Instituto de Quimica, Universidad Nacional Autonoma de Mexico, 04150 Mexico, DF, Mexico. J.M.R. Belanger, and JJ.R. Pare. Environment Canada, ETC, MAP Division, River Road, Ottawa, ON K1A 0H3, Canada. T. Besson, and M. de Fatima Pereira. Laboratoire de biotechnologies et chimie bioorganique, FRE CNRS 2766, Universite de La Rochelle, 17042 La Rochelle, France. L. Mauclaire. CE de Saclay, DRECAM, SCM, bat I25,CE de Saclay, bp 2, 91191 Gif-sur-Yvette, France. 'Corresponding author (e-mail: jankowc@umoncton.ca). Present address: CBS, INSERM, Faculte de Pharmacie, Universite de Montpellier 2, 28 rue des Novacelles,33 Montpellier, France. 'Secondary address: CE de Saclay, DRECAM, SCM, bat 125.CE de Saclay, bp 2, 91191 Gif-sur-Yvette, France. 2 Can. J. Chem. 85: 996-1005 (2007) facile rearrangement in vitro complicates the exact structural identification. The cyclopropane system is even more susceptible to rearrangement when in proximity to a double bond, as this often induces diene character (2). If the interactive method of extraction, such as microwave-assisted extraction, is used, the likelihood of such reactions increases yet again (3). We were interested in elaborating our hypotheses on the possible origin of a-cubebene (1), a popular vinylcyclopropane-containing tricyclic sesquiterpene present in several plant extracts (in particular, Solidago Canadensis L) (4). In previous papers, we have already reported on its microwave-induced rearrangement (3). Our current hypothesis should take into account the predominantly photochemical (hv) mode of these transformations on the plant level, the symmetry-allowed processes relating various diene structures, and their stereochemistry. For such a system one can consider various possibilities, including a Cope rearrangement (5), a relatively easy vinylcyclopropane-cyclopentene rearrangement (5), and exo-endo double bond isomerization. Finally, the entire system manifests several possible sigmatropic shifts with and without respect to Woodward-Hoffmann formalism because of uncertainty as to the concerted character of these transformations (7). The following hypothesis towards a possible retro-synthesis of 1 can then be elaborated as per Scheme 1. Scheme 1 suggests that germacrene D (4) can be a precursor of tricyclic unsaturated sesquiterpenes such as cubebenes 2, 5, etc. It is worth noting that 4 is a naturally abundant doi:10.1139/V07-112 © 2007 NRC Canada 997 Jankowski et al. Scheme 1. Possible retro synthetic pathway for the biogenesis of oc-cubebene 1. Scheme 2. Differences between thermal or photochemical ring closure leading to 1. JT4S + Jt2a (hv) K4H + 7t2a (thermal) H-5 and H-6 Imns H-5 and H-6 cis Scheme 3. Skeleton structures of the amorphenes 6 and cadinenes 7 families. germacrene D (4) monocyclic sesquiterpene triene, and that like 1, it has four unsaturations (cycle and three double bonds). It is often present together with natural oc-cubebene (1) and epi-acubebene (5) as a potential precursor to both. As a part of this transformation it is assumed that 4 enters the isomerization of the double bond from exo to endo position, followed by the shift of the remaining double bond to a more stable conjugated position. One can assume that the rearrangement will then be reduced to a hexatrienebicyclo[3.1.0]hexene transformation. The bio-originated product will have a geometry conforming to the photochemical pathways of 7i4s + 7i2a (Scheme 2) (7, 8) (or of its optical isomer, or both). According to Scheme 2, the stereochemistry at the C-10 center is lost because of the non-regioselective H-shift at this carbon. The only remaining stereocenter, C-7 involved, has its isopropyl group P-oriented and is thus a valuable reference point to follow the stereochemistry of these compounds. The value of this hypothesis is reinforced by Konig transformation (9, 10) of the germacrene D (4) into the series of amorphanes (6) and closely related cadinenes (7) (Scheme 3). To have the cubebene geometry conform to Scheme 3, H5 and H-6 should be trans (this is true for both cubebenes and epi-cubebenes); as well, H-7 must be trans to H-6 to maintain the voluminous isopropyl group in the equatorial position (Scheme 4). The concerted character of such a photocyclisation, which was suggested by Padwa et al. (11), was subsequently challenged by Seeley (12). If this second hypothesis is retained, steric hindrance should be a driving force of the stereochemistry final product. The isopropyl group should remain in the equatorial position, and the C , C 5 bond should be formed through a less hindered pathway. amorphenes (6) cadinenes (7) Scheme 4. The dienes possibly coming from the cyclopropane ring opening of a-cubebene 1 and capable of forming the dichlorinated product 13. In such a manner, the hypothesis of formation of cubebene from germacrene D (4) via the photochemical pathway in plant could be advanced. Many uncertain points remain open. For example, the second vinylcyclopropane iso-cubebene 2 structure could undergo rearrangements leading to more strained structures prior to allowing the formation of either of the two cubebenes by thermal (13) or microwave-assisted conditions (14). Many of the compounds presented in Schemes 1-3 displayed the diene structures. It seems necessary then to show that the dienes are effectively present in these pathways. The best way to confirm this point is to perform two reactions: (/) in particular the DielsAlder addition, enabling the trapping of the diene isomeric structure and the addition of HC1 to the double bond and (/<) following the opening of the cyclopropane toward olefin, the second addition of HC1 (with or without its previous rearrangement because of the carbocation formation). © 2007 NRC Canada Can. J. Chem. Vol. 85, 2007 998 Results and discussion Diels-Alder reaction on oc-cubebene (1) As a first step of this study, we performed molecular modelling of many of the dienes discussed here (Scheme 5). The dienes were limited here to those able to produce the homoannular .s-c) 1.0 4.0- 1.5 1.0 (b) tures of adducts originating from dienes a, d, e, and f. The one vinylic proton at 5.73 ppm (d, J = 2 Hz) finally eliminates the structure of adduct arising from diene 8c. (Fig. 1) It is worth noting that the cubebene 1 vinylcyclopropane system should undergo a 1,3-sigmatropic shift to form diene 8a instead of the usually more favoured 1,5-sigmatropic shift that would form diene 8b. Conversely, assuming that the a-cubebene 1 is first isomerized via the vinylcyclopropanecyclopentene rearrangement pathway (Scheme 5) to the isomeric cubebene 2 also with the vinylcyclopropane to form the 1,4-diene 8b, it should undergo 1,3-sigmatropic migration but also a more complex two-step H-migration to © 2007 NRC Canada Can. J. Chem. Vol. 85, 2007 1000 Table 1. Some of the possible dienes resulting from the opening of the cyclopropane and its subsequent rearrangement. These particular dienes are capable of forming Diels-Alder adducts. The table shows energies computed from Hyperchem™ and general information pertinent to each structure that will help identify the adduct formed (1 cal = 4.184 J). , 2 = 15 8a ; = 10 I = Diene Position of the double bond Hybridization of C-15 following adduct formation Number of vinyl protons in adduct A£ (kcal m o l - ' f 8a 8b 8c 8d 8e 8f 3,5 1,4 1.3 2,4 1,5 2,6 spsp 3 1 1 2 1 0 1 4.23 0.00 7.11 7.09 2.23 0.72 SD> sp 2 Sp 3 sp 3 (H-1,P), 2.66 (H-l,• a4( ! ax 1 C6 a i C15 * •*\ i i i ( ! ! 40 forming to the cycloaddition rules: the dienophile comes from the less hindered side of the diene to form the adduct. These results are reinforced by the molecular modelling calculations. It is then assumed that the hydrochlorination of 1 proceeded via the formation of the protonated species, which is rearranged to the more stable of two possible carbocations leading to the Markovnikov addition as a final result. Unfortunately, there are at least four possible diene structures that fit the HC1 addition to the double bond: both vinylic carbons have the same substitution level but not the same access to the double bond for the bulky CI" ion. More interestingly, to give such a dichloro adduct, the diene should have its double bond placed in, for example, -3,4 and -1,10 positions. This means that no single one of these dienes is able to produce the Diels-Alder addition described in this study. Konig's heating experiments revealed 0 an easy shift of the double bond of the diene structure. The production of the Diels-Alder adduct in the case of occubebene (1) used in this study is thus a chemically formal proof of the quenching of the double bond in the 1,3conjugated s-cis homo annular position; however, this diene is isomeric to the one described by Konig (9, 10). The isomerization of the vinylcyclopropane to cyclopentene and the shift of the original double bond of cubebene both took place. In such a manner, the easy epimerisation of cubebene under microwave conditions is justified. Once the dienes have been obtained, they can be further rearranged into those that are Diels-Alder precursors. In this respect, this diene is more stable since it is homonuclear and 1,3-conjugated and has natural s-cis conformation. For this purpose, the formal identification of the Diels-Alder adduct with maleic anhydride is very symptomatic. Both reactions, © 2007 NRC Canada Jankowski et al. 1003 Table 3. NMR data for dichloro derivative 13c (CDC13) H-l and C-13. C No. 5C 5H 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0.97(ax) 1.74(eq), 1.87(ax) 1.44(ax), 2.03(eq) ]] 55.0 26.5 43.6 74.8(q) 48.1 38.2 50.3 46.2 23.2 78.0(q) 29.5 Methyls 12 13 14 15 18.7 24.8 34.9 37.8 — 0.99(ax), 2.23(eq) 1.87(ax) 0.945(ax) 1.53(eq), 2.06(ax) 1.49(eq), 1.575(ax) — 1.92 0.76" 0.88" 1.53 1.58(s) Note: q = non-protonated carbon, s = singlet, ax = axial, eq = equatorial. "Assienment can be inversed. Diels-Alder and the addition of HC1, proceeded by several stepwise mechanisms. In such a manner, the respecting or not of the Woodward-Hoffmann formalism for the DielsAlder adduct stereochemistry should then be considered as accidental. Incidentally, the structure of the dihydrochloro adduct 13c (Tables 3 and 4) is different than those described by, for example Burk (21) and Piers (22); as well, it has a different isopropyl orientation. X-ray analysis of the equivalent dihydrohalo structures also displays such a differently oriented isopropyl (23). It is thus concluded that the cubebenes 1 and 3 with their original cyclopropyl-vinyl system can isomerize to many dienes: to 1,3- conjugated or to several deconjugated ones. The first is able to produce the Diels-Alder adduct and the second system produces the addition of two HC1. When considering the -1,2 and -1,10 double bond containing intermediates, it is also possible to assume that their spontaneous reaction should go in the direction of the cubenol, leaving the hydroxyl group on the angular C-l position (3) as observed in our previous paper when reacting 1 with methanol/HCl (3, 24). The results of this deuterium labelling should be interpreted cautiously because of the sigmatropic shifts possible in this system and because of, as usual, the partial and relatively low yield of this reaction. Experimental General All chemicals, solvents, chromatographic materials, and deuterated solvents were purchased from Sigma-Aldrich Chemicals (USA). The cubebene sample was obtained from Solidago Canadensis L as described in ref. 3 and the pure samples of compound 1 were also purchased from SigmaAldrich Chemicals. Table 4. NMR of partial deuteration experiment in 13c synthesis. Double bond position D position in 'H NMR Proton suppression -4,9 11a -10,4 3 -3,1011b -3,9 l i e d5, d9 d l , d5 dl,d3 d3, d9 0.99(H-5ax), 1.575(H-9ax) 0.97(H-1), 0.99(H-5ax) 0.97(H-1), 1.44(H-3ax) 1.44(H-3ax), 1.575(H-9ax) NMR spectroscopy NMR ID experiments were performed using a Varian Inova spectrometer at 500 MHz for proton and 125 MHz for carbon-13 and a Bruker AMX at 600 MHz for proton and 125 MHz for carbon-13, respectively. In all cases the samples recorded at 295 K were prepared in CDC13 (dimethylsulfoxide-(3f6) ca. 10% solution at 25 °C; chemical shifts were referred to the TMS or referenced to a residual signal of chloroform at 7.24 ppm. Selected 2D experiments were run using a standard Varian package of Inova programs for COSY and NOESY. For HSQC experiments, the Inova program for short range coupling (less than 140 Hz for 17 Hz) was used. The long range proton-carbon experiments (HMBC) were recorded with a Varian Inova pulse program, optimized for long range couplings (37 C, H 9.0 Hz). A DQF-COSY spectrum (25) was collected on a 800 x 1024 data matrix and the TOCSY spectrum was collected with a mixing time of 80 ms (26). In all experiments the carrier frequency was set at the centre of the spectrum. The ('H,I3C) HSQC (27) experiments were recorded with a delay of 3.5 ms (17 CH = 143 Hz) and the ('H,I3C) HSQC-TOCSY experiment with a mixing time for proton-proton transfer of 80 ms to identify the network of one-bond and several proton-carbon connectivities, respectively. All data were processed with the XWINNMR software and one zero filling and 7i/3 phase shifted sine bell window function were applied in both dimensions before Fourier transform. All NMR high resolution ID and 2D detailed experiments data could also be transmitted to the interested persons from the corresponding author (CKJ, U de Moncton, Canada). Mass spectroscopy Mass spectra of all products were recorded on Agilent 6890 with mass selective detector (model 5973) (U de Moncton, Moncton, New Brunswick), the column used was a HP5-MS (30 m, 0.25 \im), the GC-MS EI and CI (NH3) experiments on Riber 1030 GC-MS (U de Paris, Paris, France), and ESI-PI on a Micromass Quatro II (U de Paris, Paris, France), as well on an Agilent 19091S-436 with packed column HP5-MS (0.25 mm, 60 m, 0.25 u.m) (Environment Canada, Ottawa, Canada). The GC-MS was used as the control of the progress of purification of chromatographic fractions for adduct 9b and for the dichloro derivative 13c. The mass spectroscopy was also used to determine the deuteration level of this last compound in a series of experiments as described in the following. Molecular modelling All molecular modelling results performed on HyperChem 6.02 on dienes and adducts are available on request from the corresponding author (CKJ, U de Moncton, Canada). © 2007 NRC Canada Can. J. Chem. Vol. 85, 2007 1004 Microwaves Microwave experiments were carried out at atmospheric pressure using a focused microwave reactor (CEM Discover™) (28) or MAP technology (14, 15). The instrument consists of a continuous focused microwave power output from 0 to 300W. Reactions were performed in a glass vessel equipped with a condenser; it is also possible to work under dry atmosphere, in vacuo, or under pressure (0-20 torr, tubes of 10 mL, sealed with a septum) (1 torr = 133.322 4 Pa). The temperature content of a vessel is monitored using a calibrated IR sensor mounted under the vessel. All experiments were performed using stirring option whereby the contents of a vessel are stirred by means of a rotating plate located below the floor of the microwave cavity and a Teflon-coated magnetic stir bar in the vessel. In all experiments a power of 300 W was selected and the reflux temperature was reached with a ramp of about 1 min. The time of the reaction does not include the ramp period. nol (12.5 mL) (saturated with hydrochloric acid) was irradiated at 25 W with a ramp period of 1 min until reflux was reached. Heating of the solution was then maintained for 30 min, and after cooling the solvent was removed in vacuo. The various products observed by TLC analysis were then separated by column chromatography (petroleum ether) and analyzed as in previous procedure. Yield of 13c 15%. Acknowledgments We would like to thank A. Savoie (U de Moncton) for helpful discussion and his involvement in the primary stage of this study, S. Arseneau (U de Moncton) for some molecular modelling and energy computing calculations and C. Fajolles (CEA) for precious graphical assistance. One of the authors (TB) thanks CEM Corp. for multiform support and technical assistance. The generous financial support of Environment Canada through Youth Horizons Fellowship was greatly appreciated. Synthesis (4,10a-dimethyl-7b-\so-propyl-decaline-5ene)la,4a-maleic acid anhydride (9b) Diels-Alder condensation of 1 with maleic anhydride (thermal reaction). Cubebene (1) (100 mg, ca. 0.5 mmol) and maleic anhydride (40 mg, 0.45 mmol, less than equimolar ratio) were dissolved in anhydrous toluene and heated in the stainless vessel for 24 h at 130 °C. Two consecutive flash column chromatography separations on silica gel column of adduct 9b were then performed on the oily residue under TLC (hexane/ether 9:1, Rf = 0.7) and GC-MS controls (using mass chromatogram at mlz 302). The yield of pure adduct 9b was 12% (16-18 mg) with an optical rotation of oc25 = +38° (ethanol). MS eight main ions in 9b, EIspectrum mlz (I%): 302 (12, M + ), 274 (72), 259 (16), 231 (56), 203 (100), 185 (17), 164 (82), 145 (39). Diels-Alder condensation of 1 with maleic anhydride (microwave reaction). Yield of 9b 15%—23%. Conditions: CEM Discover™ 300 W at the reflux temperature of toluene for 5-30 min. 4fi,10$-dichloro-4oL,10ot.-dimethyl-7$-\so-propyl-transdecalin (13c) Addition of HC1 to 1 at 0-5 °C. To a solution of occubebene (1) (90 mg, 0.5 mmol) in methanol (20 mL) (the equal volume of dry methanol saturated with hydrochloric acid (g) was added). The reaction mixture was left at 0-5 °C for 24 h then cautiously evaporated in vacuo. The resulting product 13c (14 mg), mp 104-107 °C, TLC: petroleum ether, Rf = 0.4, isolated by column then by preparative TLC chromatographies on silica gel, yield 25%. In this separation, 31 mg of starting compound 1 and three unidentified compounds were separated. MS: For the compound 13c CIMS (NH 3 ) mass spectra revealed the presence of mlz 294 (100, NH 4 + ), 277 (3, MH + ) 276 (2). The ESI spectrum confirmed double chlorination at mlz 211 (55, MH + ) and 279 (35, MH + ). Addition of DC1 to 1 was performed in a similar mode (also see ref. 3). Synthesis by microwave-assisted addition of HCl A solution of a-cubebene (100 mg, 0.5 mmol) in metha- References i. (a) Y.H. Kuo, C.H. Chen, S.C. Chien, and Y.L. Lin. J. Nat. Prod. 65, 25 (2002); (b) E. Ormeno, C. Fernandez, and J.P. Mevy. Phytochemistry, 68, 840 (2007); (c) S. Arctander. Perfume and flavor materials of natural origin. Edited by S. Arctander. Elizabeth, New Jersey. 1960. pp. 281-285. 2. (a) 1. Guterman, M. Shalit, N. Menda, D. Piestun, M. DafnyYelin, G. Shalev, E. Bar, O. Davydov, M. Ovadis, M. Emanuel, J. Wang, Z. Adam, E. Pichersky, E. Lewinsohn, D. Zamir, A. Vainstein, and D Weiss. Plant Cell, 14, 2325 (2002); (b) D. Kalemba, J. Gora, A. Kurowski, and T. Majda. Zesz. Nauk. Politech. Lodz. Chem. Spozw. 47, 92 (1990); (c) O.P Vig. Indian J. Chem. Sect. B, 17; 352 (1979); (d) V.H. Kaapadia, B.A. Nagasampagi, V.G. Naik, and S. Deve. Tetrahedron, 21, 607 (1965); (e) N.H. Andersen. Phytochemistry, 16, 1731 (1977); (/) L.A. Burk and M.D. Soffer. 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Boivin § Corresponding author , address : Departement de chimie et biochimie, Universite de Moncton, Moncton , NB, El A 3E9, Canada , tel 1 506 858 4331, fax 4541 , e-mail: jankowc@moncton.ca # address as of corresponding author $ Instituto de Quimica, Cto Exterior, Cd Universitaria, UNAM, 04510 Mexico, DF, Mexico &CTE, Division of green chemistry, Environment Canada, Ottawa, 325 River Road, K1A 0H3 Canada §Institut des substances naturelles, CNRS, 91198 Gif- sur- Yvette, France Abstract Vinylcyclopropane and bicyclopropyl C6 compounds are studied as diene auxiliaries in the Diels-Alder reaction. The rearrangement of these auxiliaries under different thermal and microwave conditions leads to specific isomeric hexadienes, when condensed with maleic anhydride as a dienophile. Adduct stereochemistries were compared to that of previouslysynthesized model compounds, and carefully characterised with 2D NMR and GC-MS spectroscopies. Some unsaturated terpenes bearing vinylcyclopropane moieties were also condensed, and their adduct structures assigned. Keywords microwave, thermal Diels-Alder reactions, diene auxiliaries, vinylcyclopropane as a diene Introduction One of the most useful reactions for building alicyclic structures is the Diels-Alder condensation (DA). Its scope and limitations, its,different modes of operation, its control of adduct stereochemistry, and its mechanisms have all been widely studied, and several systematic rules have been discovered. The first such systematization was the early formulation of the Alder-Stein rules concerning major adduct structures (1). By the 1960s, when it seemed that everything had been said about DA reactions, Woodward and Hoffmann opened new vistas with their studies of conservation of orbital symmetry and electrocyclic reaction of (47i+27i)e" type (2). Today, study of the DA reactions seems to be almost obsolete - a tribute to the work of Diels, Alder, Woodward and Hoffmann. New developments in the field are rare; only the structures of the diene or dienophile vary and not by very much (3). The DA's dienophile is usually a compound that contains a double bond; the diene component almost invariably has the four site 1, 3-diene derivative structure. Isoprene is a very common moiety in biological systems, occurring frequently in biogenetic pathways; this led us to study the DA biomimetic condensations which implicate these dienes. Several thermal, photochemical, catalytic, enzymatic or microwave (MW)-assisted, high-pressure and variabletemperature DA condensations were attempted (not always successfully) on these biological building blocks (4-5). The search for some analogs of isoprene led to the design of more functional diene auxiliaries, e.g., vinyl-oxiranes, -aziridines -thioepoxides, or 1,3-diepoxides (6). From a chemical standpoint, the closest double bond alternative is not the epoxide or thioepoxide system, but rather the cyclopropane (7). In "conjugation" to the vinyl or allylic bonds, this ensemble when built on (for example) a six-carbon chain with the three carbons necessary for cyclopropane formation - will offer a hexadiene-like system. The cyclopropane is often assumed as a particular case of the double bond of three carbons, easily reacting in opening or in addition reactions, and sometimes displaying vinylic or allylic properties (8). Numerous spectroscopic and stereochemical observations support this conclusion; in particular, NMR C1 and IJCH defy both its sp and/or sp2 character concerning carbon hybridisation data (7). As an extension of the vinylcyclopropane (1) systems based on bicyclopropyl (2), ally] cyclopropane (3) or cyclopropyl propenes (4) - all of which have six carbons - could also be considered as potential diene sources. Of course, in order to react as a 1,3-conjugated diene, the cyclopropane moiety (or moieties) of the vinylcyclopropane or bicyclopropyl derivatives should undergo an opening and rearrangement. The following four rearrangements should then be considered for the DA addition of dienophiles to such auxiliary dienes (or in situ-formed dienes): sigmatropic rearrangement as indicated by the Woodward-Hoffmann rules (9), allylic and Cope rearrangements (10), vinylcyclopropane-to-cyclopentene rearrangement (11), and - for the terpene family of diene precursors - various cationic or free radical rearrangements. Many terpenes (in particular 12 and 13) show a strong propensity to rearrange via the stable tertiary carbocations or radicals (12-3). The dienes formed were quenched as DA maleic anhydride adducts, and compared to several model products synthesised from pure dienes of known geometry. The maleic anhydride, which is widely accepted as being a high-efficiency dienophile, will then quench the diene (Scheme 1) obtained as a result of cyclopropane rearrangement. The stereochemistry of these adducts should then be evidence as to the nature and ratio of dienes which are, as a result of one or several of the previously-referenced rearrangements, obtained from 1 or 2 systems. These reactions could be considered as sigmatropic-allylic rearrangements in which the cyclopropane replaces one, or two, double bonds (14-5). Although DA reactions are feasible under a wide variety of conditions, we chose to perform thermal and MW-assisted experiments because of their simplicity, and because of the proven "green" character of the latter. It is also of some interest to study the potential subtle differences between these two modes of activation for reagents entering cycloaddition, as has already been observed in our previous works (14). It is expected that the reactions involving cyclopropane moieties will first lead to the production of conjugated 1,3-diene systems; these will react with maleic anhydride as per the stereochemistry revealed by this rearrangement and the cyclic transition state (TS) of the reaction (according to thermal, photochemical or MW modes, the TS could be different and adopt the boat- or chair-like forms (15). The TS will be responsible for the cleavage of cyclopropane bonds which lead to the specific conjugated hexa, penta or buta- diene structures, because the cyclopropane ring rearrangement could undergo different sequences of cleavage during the formation of these dienes. Some of these dienes, however, do not lead directly to the s-cis- 1,3-diene system necessary for DA cycloaddition. These TS could also produce minor differences on the geometry of the dienes thus formed, and thereby lead to different DA adducts (16). Finally, because of the necessity of allylic rearrangement to obtain the final diene structure, this synthesis should be multistep; therefore, the stereochemistry of adducts produced cannot be predicted by Woodward-Hoffmann rules (2). In this study we present the DA reaction of the vinylcyclopropane diene auxiliary on the following compounds: ally] cyclopropane (3), 3-cyclopropyl 2-propene (4 cis and 4 trans), and 1-cyclopropyl propanol (5) as a precursor via the dehydration of the previous two compounds or bicylopropyl (2). In the series of terpenes which contain vinyl and cyclopropyl moieties, we performed the reactions on 2-carene (6), and two model terpene dienes - terpinene (7) and a-phellandrene (8) (17). It is worth noting that terpenes were already used as diene precursors by Diels in 1938 for carene and thujene systems; these were even extended to cyclobutane-containing terpenes (18, 19). It is also necessary to point out that 2-carene (6) has an endocyclic double bond, an exocyclic fused cyclopropane double bond, and an exocyclic condensed cyclopropane within its bicyclo [4,1,0] heptane skeleton; this last can either undergo rearrangement to a bicyclo[2,1,2] heptane skeleton, or open its cyclopropane bond, both of which give the sevenmember ring (21) (Scheme 1). This work is also an extension of our previous observations on cubebene (10), a tricyclic sesquiterpene extracted from Solidago species; cubebene contains the vinylcyclopropane system and undergoes both diene formation and epimerisation under MW-assisted conditions. In this work we try to rationalise some of those results by studying simpler diene-generating systems (14, 21). In order to have several models of maleic anhydride adducts for trans,trans-he\ad\ene (11 tt), trans,cis-hexadiene (11 ct), 4-methyl 1,3-pentadiene (12) and 2,3-dimethyl 1,3-butadiene (13) adducts from pure isomeric six-carbon dienes were synthesised; a series of terpenes (7 and 8 and their maleic anhydride adducts) were also prepared (Scheme 2, 3 and 6). The DA reactions were performed in two parallel ways: thermal and MW-assisted manner for all diene and terpene compounds .The starting dienes were also subjected to attempts at thermal and MW-assisted isomerisation without maleic anhydride, in order to evaluate their possible structural alteration prior to their reaction as dienic compounds. It must be noted that MW-assisted treatment is based upon conditions that differ significantly from those that prevail under conventional thermal reactions. The main difference is that the susceptibility of the reagents towards microwaves may well be very different from those of the products. Hence, the interaction between microwaves and the various components is selective with a bias toward compounds characterized by a higher dielectric constant. While this may offer advantages in terms of conversion rate (yields), it has significant effect on the speed of the reaction and the selectivity (less side reactions or reduced degradation). In our examples, this behaviour can be explained easily from the reduced interactions the products have towards microwaves (reduced value of dielectric constant). This not only implies that less energy is imparted to them (thus, polymerization is reduced), but also that reaction kinetics are increased: for a given applied power, assuming constant reflection, the electrical field increases over time. Electrical field intensity is well known to be the most important factor in MW-assisted processes such as chemical synthesis (22-4). In all cases, adducts and some diene structures were modelled in order to evaluate stability; the 500MHz NMR studies will allow for unambiguous identification of single adducts or mixtures thereof. Results and discussion The diene-generating systems from different vinylcyclopropane auxiliaries were of two origins: simple systems containing one or two cyclopropane moieties (all of which were sixcarbon compounds leading to dienes), and terpene-originating systems, such as 6, 7 or 8. The results of their condensation with maleic anhydride are presented in two following sections. (Scheme 2) Simple diene auxiliary series In this series of experiments, four auxiliary dienes were synthesised, using cyclopropylmagnesium bromide and bromocyclopropane as building blocks. In this manner, a mono cyclopropyl series - ally] cyclopropane (3) (alternative name 3-cyclopropyl 1-propene), 1 -cyclopropyl propene (4 cis or 4trans) - as model for the previous compounds - 1 cyclopropyl propanol (5) were synthesised. For the two cyclopropyl-containing series, the parent bicyclopropyl (2) was also studied. These syntheses were achieved by several methods (24-8): a) direct Grignard coupling reaction, by the Wurtz-Grignard approach with allyl bromide to obtain the allyl cyclopropane (3), as well as by the similar reaction on dicyclopropyl Zn (25) b) step-by-step Grignard reaction of cyclopropylmagnesium bromide on propionaldehyde to obtain, isolate, and separate 1-cyclopropyl propanol (5) which can lead to cis (4 cis) or trans (4 trans) 1-cyclopropyl propene by dehydration, used as obtained, in a mixture condensed with maleic anhydride or 4 trans isomer alone separated from this mixture. c) cyclopropylmagnesium bromide coupling to cyclopropyl bromide, leading to the bicyclopropyl (2) d) in situ synthesis of olefins from 1-cyclopropyl propanol (5), later leading to dienes as in point (b) Details of these syntheses are summarised in the Experimental section. These cyclopropane compounds (with the exception of carbinol 5) are unstable, and difficult to synthesise. The use of closed vessels (stainless steel reactor for thermal, volatile and allglass tube for MW) helped reduce the loss of material, and allowed the transformation of (most of) the diene reagents into adducts, as per the procedures described in the Experimental section. As mentioned previously, the dienes formed as a result of the rearrangements of these auxiliaries were quickly quenched by the maleic anhydride. The resulting DA product mixtures made via both thermal and MW-assisted routes were fully characterised, especially with help of their GC retention time (Table 1 and Experimental), GC-MS and high-resolution ID and 2D NMR spectroscopic data obtained for four independently-synthesised adducts made from high-purity dienes (maleic anhydride- diene model adducts). Particular attention was given to the retention time Rt, proton high-resolution NMR, and minor differences in mass spectra of adducts (Table 2). All model diene adducts (14-7) (Scheme 3) displayed the isomass molecular ion at m/z 180, with a major fragmentation pattern leading to fragments at m/z 152, and retro-Diels-Alder fragments of various intensities at m/z 98, 70 and 82 (Table 2). In order to position the given adducts, their Rt and the GC-MS single-ion monitoring at m/z 180 were used (Table 2). In principle, the hexadiene, methyl pentadiene and dimethyl butadiene adducts - formed from lltt, llct, 12 and 13 dienes with a high purity - are identified according to those parameters and confirmed by NMR. Finally, these adducts' structural energies were evaluated using HyperChem, for structures both permissible and forbidden by the Woodward-Hoffmann and Alder rules. All these data are available on request from the corresponding author (CKJ, Canada). From these results it was observed that, for a thermal reaction starting with auxiliary allyl cyclopropane (3), two maleic anhydride adducts were observed, 14 and 15 (ratio 9:1), corresponding to ?rans,rrans~2,4-hexadiene (14) (major) and c/s,?rans-2,4-hexadiene (15) (minor) adducts. The dienes were formed by the isomerisation of the double bond from 1,2 to 2,3 - position of the diene, and by the cyclopropane opening. In a MW-assisted reaction the same yield (ca 35%) and 3:1 ratio of adducts were observed; however, less secondary products were formed. For the cis and trans 1:3 mixture of compound 4, the thermal reaction gives a much higher yield of adducts than does the MW-assisted reaction (55% to 25%): the major adduct 14 comes from trans, trans-2,4-diene (11 tt) adduct, and the minor adduct 15 comes from the cis,trans diene (11 ct) (ratio 95:5 in thermal and 94:6 in MW method).The reaction was also repeated for the purified 4 t olefin, with results as described in Table 2. In this last case, the minor methyl pentadiene adducts were also identified - in particular, the adduct originating from the 4-mefhyl-l,3-pentadiene (12) was identified in an MW-assisted reaction (3%). This result could be related to the position of the double bond in "conjugation" to the cyclopropyl moiety, which plays an activation role for the opening of either of two cyclopropane bonds, thereby leading to the diene formation (Scheme 4 and 5). In the next diene precursor studies, 1 -cyclopropyl propanol (5) was subjected to DA reaction with maleic anhydride, giving 24% of adducts in thermal reaction and less than 15% under MW heating. The major adduct 14 corresponded to the transJrans -diene (45%), followed by adduct 15 (13%). Similar adduct ratios were found in MW mode. The lower overall yield of these reactions is probably related to the dehydration of alcohol necessary to produce the first double bond. The elimination of water from such cyclopropyl carbinol was not catalyzed by, for example, base or acid addition in either set of reaction conditions used. The last and most challenging reaction of a diene auxiliary, bicyclopropyl (2), formed from several thermal and microwave assisted attempts, lead to a conclusion that the reaction yields on adducts are much higher for the micro-wave assisted closed vessel method, 46% than for thermal 20-25%. In the MW-assisted reaction, the presence of adduct 14 (50% yield) was followed by 15 (23-25%), then 4-methyl 1,3-pentadiene adduct (16) (5%), and finally 2,3-dimethyl-l,3butadiene adduct (17) (1%). In the thermal series, the ratio and yields of adducts 14 and 15 were similar; methyl pentadiene adducts were obtained at 10%, and butadiene adduct 17 at traces level only. These last results indicate that the single cyclopropane ring in bicyclopropyl (2) rearranged nonspecifically to two hexadienes by cleavage of a, a' (or a, c') cyclopropane bonds. The formation of cis,cis-2,4 hexadiene (11 cc) was not observed; in fact, DA condensation is disfavored because of the s-cis conformation restriction. It was observed also that the cleavage of cyclopropane bond followed either the already-observed cleavage of a, b' bond, or a new cleavage of b, b' bond, to give minor pentadiene and butadiene adducts, respectively. These results indicate that the bicyclopropyl (2) reacts as a diene, and also clearly show that the bicyclopropyl can be rearranged as indicated in Schemes 4 and 5. The most important factors in the identification of the adducts were the polynuclear ID and 2D NMR spectroscopies. NMR analysis of these mixtures was performed using specific signals, with the signals from adduct methyls used as a starting point. For example, the distinction between the cis, trans and trans, trans 2,4-hexadiene maleic adducts 14 and 15 of two methyl proton chemical shifts (1.38 and 1.46 ppm), protons 4 and 7 as well as their coupling patterns to the maleic bridge protons and NOE effects ( see Experimental for details of signal assignment). For example, both bridge protons and CH3 as well as CH3 and vinylic protons (H-5, H-6) showed strong NOE for adduct 14 but one strong NOE effect only between H-3a alpha and CH3 alpha and also CH3-C4 and H-5 for adduct 15 was observed. The results presented here led to the conclusion that, in all cases, there is an overwhelming propensity for the 11 tt diene formation from cyclopropyl propene precursors, leading to the adduct14. The bicylopropyl (2) system showed the possibility of the rearrangement of the cyclopropane by the C-C bond cleavage, leading to the formation of 11 tt, but also 11 ct, along with a methyl pentadiene fraction and traces of 13. It should also be mentioned that other remaining isomeric methyl pentadienes (18, 2-mefhyl, all 3-methyl etc.) adducts were not synthesised separately. However, for this last series, the yields of these reactions remain low - less than 20%. For the MW-assisted reactions the polymerisation is certainly lower; at best, these yields are in the same general range as for thermal reactions. Table 1 Thermal and micro-wave assisted reaction of cyclopropane diene auxiliaries and model dienes Substrate 3 4t and 4c (mixture of trans and cis isomers 3:1) Overall adducts yield (%) Thermal/M-W 37-39% / 35% 55% / 25% Isomeric adducts obtained (ratio)* • Hexadiene adducts 83%, 14 and 15 ratio 9:1 (thermal) and 4:1 (M-W) • Hexadiene adducts 90%, 14 and 15 ratio 95:5 (thermal) and 94:6 (M-W) • 4t (pure) 45%/20% (max) • • 5 24%/13% • Adduct 16 (3% ) ( M-W and thermal methods), other methyl pentadiene isomeric adducts : 7% Adducts 14 ( 45%) and 15 (23%), methyl pentadiene adducts 36% (thermal) Adducts 14 and 15 ( 30-35% ratio 4:1) methyl pentadiene adducts (20-25%) (M-W) Adducts 14 45%, 15 23% (thermal and M-W) • 2 20-25%/46% Isomeric pentadiene adducts up to 17% Adducts 14 65%, 15 23%, methyl pentadienes 10%, 17 (traces), (thermal) Adducts 14 50%, 15 23-25%, isomeric pentadiene adducts 15%, 16 5%, 17 3% ratio of Diels-Alder adducts evaluated from m/z 180 ion mass chromatogram Table 2 Thermal and micro-wave (M-W) assisted reactions of cyclopropane diene auxiliaries and maleic anhydride Diene Adduct obtained Yield (%) Rt** Thermal Microwave 90 1.00 14 95 lltt 60 0.95-0.97 15 llct 69 0.82 12 16 43 52 0.71 17 34 13 **relative retention time on column HP-5MS 60m of this adduct 7.30 min was normalized to 1.00 The addition of maleic anhydride is efficient in the presence of aprotic and anhydrous solvents. When preparing adducts, it is useful to replace the benzene or toluene solvent with ethyl acetate, to help reduce the polymerisation and opening of the anhydride to form the diacid. In this manner we also avoided the spontaneous isomerisation of 11 ct to 11 tt, observed for hexadienes under lengthy condensation (e.g. 24 hrs or longer). Terpene series In a series of more complex compounds which contain vinyl and cyclopropyl moieties, we performed the reactions on 2-carene (6) with the help of two model terpene dienes, terpinene (7) and a-phellandrene (8) (Scheme 6). Allowing for both, sigmatropic and allylic rearrangements, the 2-carene (6) should lead, via one of three possible cyclopropane bond cleavages, to either: a) 1,7,7-trimethyl bicyclo [2,1,2] hept-2-ene (19), a possible precursor to the a-terpinene (7) and a-phellandrene (8) after the allylic shift of H from two positions C6 or C4, the cyclopropane bond opening corresponded to the favoured E(pro-fran,s)-cyclopropane bond cleavage; b) the unobserved iso-terpene skeleton of 1-methyl 3-isopropyl 1,3-cyclohexadiene (20) corresponding to the cleavage of the homo allylic to the double bond cyclopropane bond; or c) 2,5,5-trimethyl 1,3-heptadiene skeleton terpenes corresponded to the unfavoured Z(procw)-cyclopropane bond cleavage (28). (Schemes 4 and 6) The reaction of 2-carene (6) carried out under thermal or MW-assisted conditions with maleic anhydride led to a mixture of two adducts identified as the maleic anhydride of terpinene (7) and phellandrene (8) adducts, respectively; almost invariably, the ratios were between 4:6 to 1:2 in favour of the phellandrene-originating product 23. The parallel synthesis of these two compounds from the addition of single-terpene dienes 7 and 8 to maleic anhydride allowed for their unambiguous identification. This result means that the 2-carene (6) is non-specifically rearranged to these two dienes, which react with the dienophile. In order to test this hypothesis, the 2-carene (6) is heated or irradiated under MW without maleic anhydride in several solvents (such as ethyl acetate, benzene or toluene); GC reveals that both individual dienes are formed. All three terpenes show good stability under these conditions. Less than 2% of 7 rearranges to 8 after 24 hrs of heating (18). No significant difference was observed between the two modes of heating for the isomerisation of the three terpenes (carene-terpinene-phellandrene) under conventional heating and MW irradiation (in ethyl acetate, in benzene, or in toluene). The NMR spectra from terpene adducts 22 and 23 (see Experimental) display some interesting features, as confirmed by 2D experiments. The most interesting coupling observed, which confirms the proposed structures for adduct 23, is the 4J coupling between the H-9 vinylic proton and the H-10 beta proton; this confirms the proposed alpha orientation of the isopropyl group. NOESY experiments on the same system confirm this adduct's structure by showing the strong effects between H-2 - H-10 exo and H-6 - H-l 1 exo as well as H-9 interaction with both isopropyl methyls. For adduct 22, however, the relevant features used for the confirmation of the structure were the dipolar correlation between H-2 and H-10 exo and H-6 and H-l 1 exo protons. As in the previous cases, the conformational energies for all terpene adducts were calculated, both for structures allowed by the Woodward-Hoffmann and Alder rules or not, for example those resulting from exo or endo approaches or having isopropyl group in equatorial position for adduct 22, were calculated. Incidently both thermal adducts 22 and 23 displayed the lowest energy (see Experimental). Conclusion The aim of this study was to test the potential of cyclopropane-bearing auxiliaries 2-5 to produce dienes from compounds bearing one or two cyclopropane rings, via (as in the case of bicylopropyl (3) the combined effects of sigmatropic rearrangement and proton mobility. It was observed that they are able to produce DA adducts in both thermal and MW-assisted reactions, once their rearrangements are completed. Although such compounds are not replacements for dienes, they can present a viable alternative in cases where regio- and stereoselectivities are important. The formation of dienes from the strained cyclopropane precursors was relatively easy, as shown by the diene adducts obtained. The same cannot be said about the synthesis of all cyclopropane compounds .in[.this..study, which was laborious and difficult: products were unstable, and yields were low. The most suitable solvent for these reactions was found to be ethyl acetate, which was preferred over chloroform, benzene, toluene, and water. Although the results of condensations under MW-assisted conditions generally lead to cleaner mixtures of products in less time and with less solvent used, the expected differences between condensations under thermal and MW-assisted modes were not observed. The same could be concluded about the reactions in general, except that the bicyclopropyl (3) under MW-assisted conditions produces more butadiene. It is necessary to point out that the MW-assisted reactions were performed via heating mode only; reactions using focused MW should be also performed, in order to verify this conclusion. A possible explanation for the lack of selectivity in the formation of specific adducts stereoisomers may be found in the limitations of Woodward-Hoffmann formalism to concerted reactions only. In our case the reactions proceeded via a two-step pathway: rearrangement, then condensation to the dienophile. For terpenes with more rigid structures, the stereochemistry of the starting vinylcyclopropane could lead to more specific adduct isomers. However, the question remains of whether the vinylcyclopropane systems allow the 1,5-sigmatropic shifts through the cyclopropane ring, because of its partial double bond character, or whether the rearrangement could instead proceed through a series of 1,3-sigmatropic and allylic shifts. The 1,3- and 1,5-shifts can occur in sequence, or in parallel. As well, the terpene system is an excellent source of several stable carbocations, allowing many rearrangements. As a further perspective to this study, the use of the aforementioned MW and photochemical reactions on the diene auxiliaries 2-5 is an interesting alternative. It will also be interesting to attempt the photochemical activation of these compounds, or to build (for example) cyclohexene structure from the vinylcyclobutane (for 6-carbon-containing compounds). Acknowledgements The authors are indebted to Nuclear Research Centre of Saclay (France) and to the Universite de Moncton (Canada) for constant support of this research projects. This work was supported by the Youth Canada Environment Canada scholarship to AP. We would like to address special thanks to Dr. D. Lesage (UdeParis) and S. Arseneau (ABU) for valuable technical assistance. Experimental Materials and methods All cyclopropyl products and most of reagents were purchased from Aldrich Chemicals. The purification of volatile material was made using Bucchi- Kugelrohr distillation apparatus and several flash chromatography on usual absorbents (Si-gel). GC- MS measurements GC/MSD Analysis: 10 [xL aliquot was pipetted from each sample and diluted with 1 raL of hexane then were analyzed on a GC/MSD system consisting of an Agilent 6890N GC equipped with an Agilent 7683 automatic liquid sampler and interfaced directly to an Agilent 5973N mass selective detector controlled via Agilent's ChemStation software. A 60-m HP5MS capillary column (0.25 mm id, 0.25 ^m) was used. Elution conditions were as follows: constant flow of 1,0 mL /min with an initial pressure of 18.54psi; initial oven temperature of 70°C maintained for 2 min, then heated at 20°C/min up to 230 °C where it was maintained for 5 min; injection volume of 0.2 \xL in a split-less mode at 250 °C with a purge-off time of 2.00 min.; the MSD was operated in selected ion monitoring ( within m/z 100-300 range) with a transfer line kept at 280°C, quadrupole at 150 °C and source at 230°C. Tuning was performed using the auto-tune feature with perfluorotributylamine (PFTBA) and the electron multiplier voltage was nominally set at 1529V. The electron impact (EI) mass spectra are given in m/z (1%) of the most intense ion . NMR NMR high resolution experiments were performed using Varian INOVA spectrometer, 500MHz for proton and 125 MHz for carbon-13 respectively. In all cases the samples were prepared in CDCI3 (or in different solvents as indicated) as ca 5% solution at 25°C, chemical shifts were referred to the TMS in d scale, are expressed in ppm and the coupling constants in Hz : s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quadruplet), m(multiplef). Selected 2D experiments were run using a standard Varian package of INOVA programs for COSY and NOEs. HSQC experiments for short range couplings, less than 140 Hz, and one bond coupling were used. The long-range proton-carbon experiments (HMBC) were recorded with Varian's program. Other spectrometers used for more routine analysis were Bruker apparatus 200 MHz, 300 MHz and 400 MHz NMR (UdeMoncton, CEA Saclay , IRSN CNRS Gif, respectively or as indicated). The chemical shifts are expressed in 8 (ppm) and coupling constants in Hz. All the ID and 2D detailed high resolution NMR spectra are available on request from the corresponding author (CKJankowski, Canada), for educational purpose. Synthesis of auxiliaries 2-5 Allylcyclopropane (alternative name: 3-cyclopropyl 1-propene) (3) The compound 3 was synthesied according to the modified procedure of Farneth (29) via Gringard-Wurtz coupling between the commercial cyclopropylmagnesium bromide and allyl bromide at room temperature. Yield of 3: 25-28%, bp 55-607 25 torr (product should be kept under N2) NMR (CDC13) (d, ppm, # of protons): 0.1-0.9 (5H), 1.95 (2H), 4.9 (1H, d, 10), 5.1 (1H, m), 5.72 (1H, m) l-cyclopropyl propanol (5) Carbinol 5 was synthesised according to modified procedure of Ferreri and Khusid (28, 30) from ethylmagnesium bromide and cyclopropenyl aldehyde at -20 to -78°C in ether or in tetrahydrofurane, with moderate (56-70%) yields. The synthesis was not optimised. When the dicyclopropyl zinc method is used with propionaldehyde as a starting aldehyde according to Reetz methodology (25), the yields of these reactions did not exceeded 25% and further "improvements "were abandoned Because" of the lack of variable temperature probe NMR facility and low temperature reactions incompatible with the micro-wave in use. The analytical sample of carbinol, bp ca 135-140°C, was stocked under the dry nitrogen atmosphere. NMR H-l (CDCI3, 400MHz): cyclopropyl signals 0.51 (2H), 0.23 (2H), 0.88-0.9 (1H), 2.82 (m, 1H), chain signals 1.60 (q, 2H), 1.01 (t, 3H); NMR C13: 2.2, 2.7.10.2, 17.5, 30.7. MS (EI, m/z, %I): M+ 100 (2), 99 (M-1,100%), 71 (34), 57 (23). Trans and cis 1-cyclopropyl propene (4t and 4t) The 60-40 mixture of isomeric product 4t (major) and 4c (minor) was prepared by dehydration of 5 using catalytic amount of sulfuric acid at 80-85° with overall 55-65% yield. The compound 4t (trans isomer) was also synthesised with 30-35% by elimination in basic conditions. Both 4c and 4t isomers are relatively unstable. The pure 4t was separated by flash chromatography. NMR of 4t (400MHz, CDC13): 0.1-0.9 (4H), 1.70 (1H), 4.93 (1H, dd 17, 10, H-3), 5.48 (1H, dd, 17, 6, H-2), 1.64 (3H, dd, CH3) 4c isomer (spectral data extracted from the 300 MHz NMR spectrum of this mixture). NMR (300MHz, CDC13) of 4c: 0.1-0.9 (4H), 1.3 (1H), 4.70 (m, 1H, 10, 10, 1.8, H-3), 5.35 (1H, m, 10, 7, H-2), 1.70 (3H, 7, 2, CH3). Bicyclopropyl (2) This compound was synthesised by three methods. a) according to the Farneth methodology (28-9) using a Simmons-Smith reaction on a tetrabromo derivative obtained from dibromocarbene addition to butadiene (31) with max. 20 % yield. Compound 2 was used as such in the DA reactions. b) direct coupling of cyclopropylmagnesium bromide to cyclopropylbromide at -78° using a Grignard reaction in THF solution with low yield of product 2 (10-2%). The unsaturated cyclic products and cyclopropanol derivatives were obtained instead in these reactions. c) dicyclopropyl zinc addition to cyclopropyl bromide at -78°; yield of 2 within the 5% range. The analytical sample of 2: bp 50-65°C, one gaz-chromatographic peak. NMR (200 MHz, CDC13): 0.1 (4H), 0.3-0.35 (4H), 0.80-0.85 (2H). Diels-AIder synthesis with auxiliaries (2-8) The above mentioned reactions, according to routes a-d, were performed at 50°C under thermal conditions in closed stainless steel vessels or in all-glass closed system at roomtemperature under the MW irradiation using MAP technology (21-3) anda one-pot method with the dienophile present in the vessel. The volatility of the dienes and cylopropane containing intermediates (e.g. 5) require the reaction mixtures, after the quenching with the maleic anhydride to obtain the adducts, to be immediately extracted with ether and analysed by GC-MS and their NMR spectra were recorded. This method was developed in order to separate any polymer fraction due to diene polymerisation, which can be important especially at higher (50°C) temperatures for all dienes and their auxiliaries. This also minimizes the aromatisation of adducts with or without dienophile expulsion already observed. After several unsuccessful attempts the thermal reaction temperature was decreased to 25° and then to 0°, the volatile and unstable character of dienes at 50° was too great. (32) The crude reaction mixtures were analysed by GC-MS. At higher temperatures, reactions with anhydride showed, using GC-MS as a detection method, the presence of up to 40 compounds. These same reactions carried out in a micro-wave assisted mode reduced this number to 25 or 28. The major adduct diene - anhydride was always present in all these series, and its abundance was used to quantify the data (Table 2). The use of a closed vessel "one-pot" method conforms to the practice widely applied in combinatorial chemistry for soft reaction conditions in particular. The lower temperatures helped minimizes losses in the volatile substrates and reduced their rearrangements (33). Synthesis of Diels -Alder adducts. Adduct 14 (on lltt) Alternative name: 4a,7a-dimethyl-3a,4,7,7a-tetrahydro isobenzofurane-l,3-dione (14) Product 14 was synthesised with a 90-95% yield . H-l NMR (CDCI3): 3.34 (H-3a and H-7a), 2.48 (H-4 and H-7), 5.77 (H-5 and H-6), 1.43 (CH3-C4 and CH3 -C7) C13 NMR (CDCI3): 46.15 (C3a and C7a), 30.0 (C4 and C7), 134.15 (C-5 and C-6), 16.1 (CH3-C4 and CH3-C7a), 171.5 (C=0). Adduct 15 (on 11 ct) Alternative name: 4a,7(3-dimethyl-3a,4,7,7a-tetrahydro isobenzofurane-l,3-dione (15) H-l NMR (CDCI3) 1.46 (CH3-C4, CH3-C7), 5.85 and 5.80 (H-5, H-6), 3.28 and 3.41 (H-3a, H-7a), 2.34 and 2.28 (CH -CH 3 ) Adduct 16 (on 12) Alternative name: 4,4-dimethyl-3a,4,7,7a-isobenzofurane-l,3-dione (16) H-l NMR (CDC13): 5.6-5.7 (2H, H-5, H-6), 1.23 (3H, s, CH3-C4 ax) and 1.08 (3H, s, CH3-C4 eq), 3.07 (1H, ddd 8.5, 9, 4, H-7a), 2.98 (1H, d, 8.5, H-4a), 2.05 (1H, H-7eq) and 2.28 (1H, H-7ax) Adduct 17 (on 13) Alternative name: 5,6-dimethyl-3a,4,7,7a-tertahydro isobenzofurane-l,3-dione (17) H-l NMR (CDCI3): 3.358 (H3a, H7a), 2.46 and 2.29 (H-4 and H-7), 1.717 (CH3-C5 and CH3-C6) C13: 40.3 (C3a and C7a), 30.4 (C4 and C7), 132.7 (C-5 and C-6), 174.46 (CI and C3) Adduct on terpinene (22) Alternative name: l-isopropyl-a7-methyl-a-4-oxa-tricyclo[5,2,2,0] 204,204] undec-8-ene3,5-dione (22) The equimolar quantities of terpenes and maleic anhydride were dissolved in toluene and heated overnight. Adduct 22 was separated by precipitation after partial removal of the solvent. Yield: 67%. H-l NMR (500 MHz, CDC13): 3.22 (1H, d, 9, H-2), 2.86 (1H, d, 9, H-6), 6.02 (1H, d, 9, H-6), 6.08 (1H, d, 8.5, H-9), 1,45 and 1,35 (1H each, ddd, 3, 16 and 12 and 2.5, 11 and 12 Hz , CH2-10), 1.50 and 1.30 (1H each, 4, 12 and 12 ddd , CH2-11), 1.49 (CH3-12), 2.547 (heptuplet,lH, 7, H-13), 1.0 (3H, d, 7, CH3-13), 1.08 (3H,d, 7, CH3-15). C-13 NMR (CDC13): 43.4 (C-l), 47.1 (C-2), 170.8 (C-3), 171.4 (C-5), 50.9 (C-6), 36.3(C-6), 36.3(C-7), 136.9 (C8), 136.2 (C-9), 22.6 (C-10), 33.5 (C-l 1), 22.1(C-12), isopropyl group 29.3 (C-l3), 18.2(C14), 16.6 (C-l5) The energy of adduct 22: 27.6 kcal/mole as calculated by HyperChem 6Mm+. Adduct of a-phellandrene (23) Alternative name: 10-a-isopropyl-8-methyl-4-oxa-tricyclo[5,2,2,O]-127,255-undec-8-ene-3,5done (23) Similar procedure to adduct 22. Yield: 77% H-l NMR (500MHz, CDC13): 3.18 (1H, ddd, 2.0, 3.5 and 6.0, H-l), 3.08 (1H, dd, 3.5 and 8.5, H-2), 3.14 (1H, dd 3.5 and 8.5, H-6), 2.96 (1H, dddd, 0.5, 2.0, 3.0 and 5.0, H-9), 1.32 (1H, m, 1.5, 5.5, 7.0 and 9.0, H10), 1.79 and 1.044 (2H, ddd, 3.0, 9.0 and 3.5; ddd 3.5, 8.5 and 3.5, H-l 1 ax and H-l 1 eq), 1.78 (3H, d, 2.0, H-12), isopropyl chain 1.12 (1H, d, heptuplet, 9.5 and 7.0 , H-l3), 0.92 (3H, d, 7.0 , CH14), 0.81(3H,d, 7.0, CH3-15) C 13 NMR (CDCI3): 35.06"(C-l),"46.07"(C-2)," 173.0 (C-3)," 172"."7""(C-5), 44.04 (C-6), 37.72 (C-7), 142.2 (C-8), " 122.3 (C-9), 44.27 (C-10), 29.7 (C-ll), 20.43 (C-12), 32.86 (C-l3), 20.7 (C-14), 20.12 (C-15) The energy of adduct 23: 24.2 kcal/mole as calculated from HyperChem 6.02 Mm+. Molecular modelling Molecular modelling calculations were carried out with HyperChem Mm+ 6.02 for all simple diene adducts resulting from exo and endo complexes and for terpene derivatives. The details are available on request from CKJ for educational purpose. Bibliography and notes 1. K.Alder and G.Stein, Angew. Chem., 50, 510 (1937) 2. R.B.Woodward and RHoffmann, Conservation of orbial symmetry,Verlag chemie,Weiheim, 1970; R.B.Woodward and R.Hoffmann, J'.Amer.Chem.Soc, 87, 395 (1965); R.B.Woodward and R.Hoffmann, Angew.Chem.Int.Ed., 8, 781 (1969) 3. M.C.Kloetzel, Org.Reactions, 4, 1 (1948); H.L.Holmes, Org.Reactons, 4, 60 (1948); L.W.Butz and A.W.Rytina, Org.reactions, 5, 136 (1949); J.G.Martin and R.K.Hill, Chem.Rev., 61 , 537 (1961); O.Diels and K.Alder, Ann., 460, 98 (1928); O.Diels and K.Alder, Ann., 470, 62 (1929); O.Diels and K.Alder, Ben, 62, 2081 (1929); O.Diels and K.Alder, Ber., 62, 2087 (1929); E.R.Littmann, Ind.Eng.Chem., 28, 11509 (1936) 4. C.Corno, G.Ferraris, A.Priola and S.Cesca, Macromolecules, 12, 404 (1979) 5. S.Cesca, Isomerisation Polymerisation, Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, Vol. 2, J,Wiley, New York, 1985 6. 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The vinylcyclopropane (1) system could undergo a sigmatropic shift only after allylic rearrangement and followed by the opening of the cyclopropane ring. The allylic and/or sigmatropic shifts can then transform the vinylcyclopropane or bicycloprbpyYihto isomeric dienes of specific geometry. The Cope rearrangement can also be considered as a step toward the final conjugated diene formation. The vinylcyclopropane to cyclopentene rearrangement could then be seen as a 1,3-sigmatropic reaction. The accepted mechanism of this reaction proceeds via the formation of 1,5-diradicals in two isomeric configuration: Z (cis) or E (trans). The first one leads to cyclopentene and the second to dienes or other products (Scheme 4, 5). 14. C.KJankowski, A.Pelletier, E.Diaz T., J.M.R.Belanger, J.J.R.Pare, A.Aumelas, T.Besson, M.de F.Pereira and L.Mauclaire, CanJ.Chem., 85,996 (2007); C.K.Jankowski, A.Savoie, D.Lesage, J.R,J.Pare, J.M.R.Belanger, M.de F.Pereira, V.Thierry, T.Besson, O.Maciejak, F.Toma, L.Mauclaire and X.Lia, J.Mex .Chem.Soc, 50, 90 (2006) 15. R.J.Elis and H.M.Frey, Proc.Chem.Soc, 221 (1964); W.R.Roth and J.Konig, Ann., 688, 28 (1965); G.Ohloff, Tetrahedron Lett., 3795 (1965); M.J.Jorgenson and A.F.Thacher, Tetrahedron Lett., 4651 (1969); E.Corey, Y.Yamamaoto, J.T.Herron and K.Achiwa, J.Amer.Chem.Soc, 92, 6635 (1970); R.Dolbier and S.F.Sellers, J.Org.Chem., 47, 1 (1982) 16. J.A.Hirsch, Concept in Theoretical Organic Chemistry, Allyn and Bacon, Boston, 79-83 (1974) 17. The closest precursor to these terpenes should be considered thujene (9) with a homoannular and endocyclic vinylcyclopropane which unfortunately is not commercially or easily available as a pure isomer. 18. O.Diels, W.Koch and H.Frost,Ber., 71, 1163 (1938) 19. N.F.Goodway and T.F.West, Nature, 934 (1937) 20. K.H.Overton, Specialist Periodical Report: Terpenoids and Steroids, Vol.4, 42-6 21. A.A.Kasali, O.Ekundayo, C.Paul and W.A.Konig, Phytochemistry, 59, 805 (2002); N.Bulow and W.A.Konig, Phytochemistry, 55, 141 (2000) 22. A.R.Katritzky, C.Cai, M.D.Collins, E.F.V.Scriven and S.K.Sing, J.Chem.Edu., 83, 634-6 (2006); K.Bougrin, A.Loupy and M.Souiaoui, I.Photochem.Photobio.C Photochemistry Reviews, 6 (2-3) 139-67 (2005); A.de la Hoz, A.Diaz-Ortiz and A.Moreno, Critical Rev., 34,164-78 (2005) See also the references quoted therein; CO. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed., 43, 6250-84 (2004) 23. J. M. R. Belanger, M. J. Alfaro, F. C. Padilla and J. R. J. Pare, "Influence of Solvent, Matrix Dielectric Properties, and Applied Power on the Liquid-Phase Microwave-Assisted Process (MAPTM) Extraction of Ginger (Zingiber Officinale)", Food Research International, 36, 499-504 (2003); J.R.J. Pare, J.-F. Rochas, J.-M. Jacomino, F. N. Sanchez L. and J.M.R. Belanger, "The Dielectmeter: A New Powerful Tool in Microwave-Assisted Chemistry", Proceedings of the International Symposium on Microwave Science and its Application to Related Fields, Takamatsu, Japan, 25-8, (2004); J.R.J. Pare and J.M.R. Belanger, "Microwave-Assisted Processes (MAPTM) at Environment Canada: Innovative Sustainable "Made-in-Canada" Tools for the Processing Industry", AMPERE Newsletter, 51, 1 -4 (2006) 24. J.R.J. Pare, J.M.R. Belanger, and M. M. Punt, US Patent 6,061,926 (2000) 25. M.T.Reetz, B.Raguse, C.F.Marth, H.M.Huegel, T.Bach and D.N.A.Fox, Tetrahedron, 48, 5731 (1992); T.Shibata, H.Tabira, S.Kenso, J.Chem.Soc.PerkinTrans., 1, 177 (1998) 26. Several aYtemptedsynthesis described in the literature mentioned the assumed presence of" these products, their short lifespan, easy polymerisation or aromatisation; several procedures were either incomplete or irreproducible. Many particular and non commercial reagents are used in order to obtain e.g. the bicyclopropane (29), in particular zincGrignard (24, 28) or photolysis reactions (27). 27. M.Julia, Bull.Soc.Chim.France, 1849 (1961). 28. A.Kh.Khusid, J.Org,Chem.USSR, 23, 112 (1987) (English translation) 29. W.E.Farneth and M.W.Thomsen, J.Amer.Chem.Soc, 105, 1843-48 (1983) 30. C.Ferreri, M.Ambrosone and C.Chatgilialoglu, Synth. Commun., 25, 3351 (1995) 31. J.A.Landgeber and L.W.Becker, J.Amer.Chem.Soc, 90, 395 (1968) 32. The above mentioned difficulties are related to the six carbons or lower chains of dienes involved and for the cyclopropylcarbinols. The more stable dienes were not used in this study because of the lack of accessible dienes as models for the condensation and a lack of correspondence to the cyclopropane compounds as diene auxiliaries. 33. The small volume stainless steel vessel conditions are relatively close to those applied in using the MW methods. O .0 hexadienes, bicyclopropyl (2) methylpentadienes or dimethylbutadiene 1-cyclopropyl propene (4) Scheme 1 O Diels-Alder -•" adducts / / f O- -J OH 4c 4t "'••iil%^ -6 „.._7- s^ lltt V 12a 12 1 let X ^ H 3 C- /V 12b 12c 13 20 19 Scheme 2 21 R = R2 = CH 3 R = R3 = CH 3 R = R,=H Scheme 3 R] — R3 - H R, = R2 = H R2 = R3 = CH 3 14 15 16 17 a or c : 2, 4-hexadienes b : 2-methyl-l, 3-pentadiene R, or R 2 : CH3 or H i a, a' : 2, 4-hexadienes ( as well as via a c > ''•>a'> c v—!"~7 ''Y^ a \ A/" ; b a > ' routes) b b : 2 ' ' , Scheme 4 or c c > 3-dimethyl-l, 3-butadiene a, b ' : 2-methyl-l, 3-pentadiene (as wellaserb*) a is equivalent to c and a' is equivalent to c' in this case Vinyl-cyclopropane and bicyclopropyl conformations \ ~///n„ •il'l'l'.,, boat-like i "chair-like" t- • protrans c - procis ^ <'//_ rW Jill" "boat-like" Scheme 5 "chair-like" o o o -^- o' o 6 + o o Scheme 6 (